Intravenózní vs. perorální hydratace ke snížení rizika intravenózního akutního poškození ledvin vyvolaného kontrastem po srdeční počítačové tomografii u pacientů s těžkým chronickým onemocněním ledvin (ENRICH)

Účastníci a studijní prostředí:

Studie se provádí v Odense University Hospital (OUH), což je terciární centrum. Oblast inkluze pokrývá region jižního Dánska, což odpovídá 1,25 milionu obyvatel ve 22 obcích městského i venkovského prostředí. Studie ENRICH zahrnuje pacienty s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 plánováno na IV kontrastní CT s použitím 60-100 ml CM. Studijní populace se skládá ze dvou kohort s pacienty, kteří jsou odesláni na CT vyšetření s IV CM při zpracování CVD (např. transkatétrová implantace aortální chlopně (TA-VI), angina pectoris, angiografie atd.) nebo jako součást jejich kardiovaskulárního vyšetření před transplantací ledviny.

Proměnné:

SCr se bude měřit na začátku (< 7 dní), v den 0, den 2-3 a/nebo den 4-5 a den 30. Dodatečné měření SCr a eGFR bude provedeno v den 7-21 u pacientů se zvyšujícím se SCr v den 2-3 a/nebo den 4-5. Rizikové faktory CI-AKI budou shromážděny v den 0 spolu s anamnézou pacientů a užíváním léků. Vzorky krve pro NGAL a cfDNA se odebírají před injekcí CM a 4 hodiny po kontrastu.

Bude provedena analýza CT skenu pacientů, jejímž výsledkem budou CT data týkající se odhadovaného skóre kalcifikací koronárních tepen, aorty (aorta ascendens, arcus aorta, aorta descendens, suprarenální, infrarenální), renálních tepen a ilických tepen. tepen a posouzení velikosti a tvaru koronárních tepen a ledvin. Prospektivní kohorta je sledována po dobu 30 dnů pro příhody CI-AKI, dialyzační léčbu, srdeční selhání a mortalitu ze všech příčin. Všechna data budou zadávána ručně a uložena v naší databázi Research Electronic Data Capture (RED-Cap).

Dodržování protokolu studie:

Součástí studie je připomenutí dodržování předpisů, které se bude konat na zasedání Q&A před podpisem prohlášení o souhlasu. Tato relace bude zahrnovat:

• Pokyny o účelu, návrhu, metodě a použití studie.
• Informace o hydratačním protokolu a tabulce rovnováhy tekutin
• Instrukce o termínech odběrů krve, včetně informací o načasování odběrů krve, měřených parametrech, důležitosti dodržování termínů a co dělat v případě zmeškaného odběru krve.
• Důležitost dodržování studijních pokynů pro dodržování.

Extrakce, skladování a analýza biomateriálu:

Celkové množství krevních vzorků se rovná standardu 6 krevních vzorků, z nichž 4 standardní krevní vzorky o objemu 4 ml jsou analyzovány na SCr v různých časových bodech. Pokud se hladina SCr významně zvýšila v souladu s CI-AKI během 2-5 dnů po kontrastu od výchozích hodnot, jsou navíc zapotřebí 1-2 standardní krevní vzorky o objemu 4 ml k vyhodnocení průběhu eGFR a SCr. Poslední 2 vzorky krve po 10 ml budou odebrány před podáním CM a 4 hodiny po a uloženy při -80 °C v naší biobance pro pozdější analýzy NGAL a cfDNA. cfDNA je analyzována na oddělení klinické imunologie a vzorky krve na NGAL jsou analyzovány v OPEN lab, OUH. V prohlášení o souhlasu formálně žádáme pacienta o souhlas s převodem vzorků krve z naší biobanky do nové biobanky určené pro budoucí výzkum. Zdůrazňujeme, že proces předávání biologického materiálu pacientů bude v souladu s pravidly a předpisy dánského zákona o ochraně osobních údajů.

Výpočet výkonu:

O incidenci CI-AKI u pacientů s těžkým CKD vystavených IV CM existují omezené údaje z RCT [50, 51, 53, 54, 60]. Údaje ze dvou metaanalýz orální vs. IV hydratace k prevenci CI-AKI po kontrastním CT s IV CM u ambulantních pacientů uvádějí míru CI-AKI rovnající se 7,7–9,5 % [50, 51]. Žádné zahrnutí pacientů s těžkým CKD (stadium 4-5) omezuje zobecnění údajů na naši požadovanou populaci. Údaje o incidenci CI-AKI po kontrastním CT s IV CM u ambulantních pacientů s těžkým CKD neexistují. Velikost vzorku této studie je tedy založena na hodnotách CI-AKI jediné RCT s průměrnou eGFR, která se blíží našim kritériím pro zařazení. Tato studie porovnávala orální hydrataci a nitrožilní hydrataci pro výskyt CI-AKI u pacientů s průměrnou eGFR = 32 ml/min/1,73 m2 [47]. Za předpokladu, že výskyt CI-AKI bude podobný jako u Dussol et al. s 5,2 % ve skupině s intravenózní hydratací a 6,6 % ve skupině s perorální hydratací jsme vypočítali velikost našeho vzorku na základě těchto výskytů. Naše studie má sílu 80 % s jednostranným alfa 5 % s cílem odhalit absolutní rozdíl v CI-AKI mezi těmito dvěma skupinami o více než 5,9 % (limit non-inferiority). Na základě těchto předpokladů a statistického převodu bude vyžadovat, aby velikost vzorku 258 pacientů byla 80% jistota, že horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (tj. ekvivalentně 90% oboustranného intervalu spolehlivosti ) vyloučí rozdíl ve prospěch standardní skupiny větší než 5,9 %.

Randomizace a statistiky:

Randomizovaná alokace k profylaxi s orální hydratací nebo IV-hydratací je generována v REDCap, což je počítačový nástroj poskytovaný OPEN. Seznam randomizačních sekvencí je generován a implementován v počítačovém randomizačním nástroji naším správcem dat a po celou dobu studie zůstane neznámý.

Všechny analýzy budou prováděny na základě záměru léčby. Randomizace bude provedena jako 2-4-2 bloková randomizace se stratifikací pro DM, eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 a podklady pro doporučení na CT srdce. P-hodnoty < 0,05 jsou považovány za statisticky významné. Základní charakteristiky jsou prezentovány jako frekvence, střední směrodatná odchylka (SD), střední mezikvartilní rozsah (IQR) podle potřeby. Rovnováha základních charakteristik se porovnává v obou ramenech pomocí Fisherova exaktního testu nebo Wilcoxon Rank Sum testu podle potřeby.

Pro primární výsledek je incidence CI-AKI odhadnuta celkově a podle reverzibility CI-AKI 30. den v každém rameni a prezentována jako procento. Horní hranice 95% CI pro rozdíl v sazbách CI-AKI bude stanovena tak, aby odpovídala naší jednostranné alfa-rate 0,05 (chybovost typu I). Podobné stratifikované analýzy budou provedeny na podskupinách, které tvoří pacienti s pouze jedním nebo dvěma SCr měřeními pro diagnostiku CI-AKI. Na našich předem specifikovaných podskupinách budou provedeny logistické regresní analýzy, aby se posoudila souvislost mezi rizikovými faktory CI-AKI a výskytem CI-AKI. Pro testování rozdílů v účinku profylaxe na CI-AKI budou p-hodnoty interakce odvozeny z multivariabilní logistické regrese, včetně cesty hydratace a rizikových faktorů CI-AKI. Riziko CI-AKI se odhaduje ze zobecněného lineárního modelu upravujícího potenciální zmatky a riziko je prezentováno jako Odds-Ratio (OR).

U sekundárních výsledků bude χ^2-test použit k testování statistických rozdílů v kategoriálních proměnných. Průměrné hodnoty spojitých proměnných (funkce ledvin, CT-data, doba přijetí atd.) jsou odhadnuty a testovány na statistické rozdíly mezi dvěma rameny a podskupinami Studentovým t-testem pro nezávislé vzorky. Individuální riziko dialyzační léčby, srdeční selhání a úmrtnost ze všech příčin budou zkoumány pomocí konkurenční analýzy rizik pro odhad 30denní kumulativní incidence a Coxova proporcionálního modelu rizik pro odhad rizikových poměrů. Pokud je výskyt výrazně nízký, bude výskyt každého sekundárního výsledku analyzován a popsán jako u běžné popisné statistiky. Analýza pre- a postprocedurálního NGAL a cfDNA se provádí nepárovým Mann-Whitney U-testem. Pro určení přesnosti NGAL a cfDNA v predikci CI-AKI budou provedeny provozní křivky přijímače (ROC) upravené pro SCr a oblast pod křivkou (AUC). Mezní hodnoty jsou vypočítány pomocí Youdenova indexu (referenční). Pozitivní prediktivní hodnoty (PPV) a negativní prediktivní hodnoty (NPV) se vypočítají z citlivostí a specifičnosti příslušných biomarkerů spolu s pozitivními a negativními poměry pravděpodobnosti. K vyhodnocení individuální schopnosti NGAL a cfDNA detekovat CI-AKI se provádí binární regrese i multivariabilní logistická regrese upravená pro rizikové faktory CI-AKI. Výpočty budou založeny na derivační kohortě a validační kohortě, která bude zahrnovat prvních 129 zařazených pacientů a posledních 129 zařazených pacientů. Stejné analýzy budou také provedeny na celé studované populaci.

Bezpečnost:

Průběžná analýza bude provedena, když je zahrnutí v polovině dokončeno, aby se vyhodnotil primární cílový bod. Pokud průběžná analýza dospěje k závěru o významném rozdílu v incidenci CI-AKI ve prospěch IV-hydratace, řídící výbor předběžnou studii ukončí.

Správa dat:

Zadávání dat je řízeno v REDCap hlavním výzkumníkem. REDCap je online databáze připojená k serveru OPEN, který vydává Region Jižní Dánsko. Program je vyvinut speciálně pro nekomerční klinický výzkum a používá se k online registraci, kódování a ukládání dat. Data jsou šifrována v souladu s pravidly a předpisy dánského zákona o ochraně dat a správné klinické praxe (GCP) pro zadávání a úpravy dat. Kvalita dat bude neustále podporována dvojitým zadáváním dat z papírových grafů. Zadávání dat a úpravy dat budou dokumentovány v databázi REDCap prostřednictvím protokolování s časovým a datovým razítkem. Zprávy o kvalitě dat budou pravidelně sestavovány a zasílány správcům dat, aby byl zachován vysoký standard kvality dat a zamezily se nesrovnalosti a chyby. Kromě toho jsou údaje v REDCap k dispozici pro Dánskou agenturu pro ochranu údajů a Etický výbor pro výzkum po celou dobu studie.

Souhlas a šíření změn:

Účast ve studii je povolena pouze po předchozím podepsaném informovaném souhlasu. Prohlášení o souhlasu bude shromážděno vedoucími výzkumnými pracovníky před expozicí CM. Před podepsáním prohlášení o souhlasu se účastníci studie zúčastní důkladného setkání s otázkami a odpověďmi s následnou možnou dobou projednání v délce minimálně 24 hodin. Prohlášení o souhlasu bude obsahovat zaškrtávací políčko, ve kterém je účastník požádán o souhlas s uložením vzorků krve pro doplňkové studie po skončení primární studie. Přístup k údajům pacientů je dostupný pouze pro klinické výzkumníky a klinický personál spojený s pacienty. Kromě toho je přístup k úplnému souboru dat omezen na klinické výzkumníky spojené se studií. Všechny úpravy protokolu a zásadní změny budou sděleny příslušným organizacím: Etickému výboru pro výzkum, Dánské agentuře pro ochranu údajů a registru klinických studií prostřednictvím dodatečných protokolů. Bez ohledu na závěr z výsledků studie bude studie publikována v mezinárodních recenzovaných časopisech. Laický popis výsledku studie a závěry budou účastníkům studie zaslány e-mailem.

Udržení, sledování a stažení účastníka:

Jakmile je pacient zařazen a randomizován, výzkumná skupina vynaloží veškeré přiměřené úsilí, aby pacienta sledovala po celou dobu studie. Pokud se pacient na odběr krve nedostaví, bude kontaktován telefonicky a do 24 hodin je naplánován nový termín odběru krve. Očekává se, že míra ztráty na sledování bude maximálně <10 %.