Nawodnienie dożylne i doustne w celu zmniejszenia ryzyka ostrego uszkodzenia nerek wywołanego podaniem środka kontrastowego po tomografii komputerowej serca u pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą nerek (ENRICH)

Uczestnicy i miejsce badania:

Badanie jest prowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense (OUH), który jest ośrodkiem szkolnictwa wyższego. Obszar włączenia obejmuje region południowej Danii, który odpowiada 1,25 milionom mieszkańców w 22 gminach zarówno w środowisku miejskim, jak i wiejskim. Do badania ENRICH włączani są pacjenci z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 zaplanowano IV CT z kontrastem przy użyciu 60-100 ml CM. Badana populacja składa się z dwóch kohort pacjentów, którzy są kierowani na tomografię komputerową z IV CM w ramach leczenia CVD (np. przezcewnikowa implantacja zastawki aortalnej (TA-VI), dławica piersiowa, angiografia itp.) lub w ramach oceny stanu układu sercowo-naczyniowego przed przeszczepieniem nerki.

zmienne:

SCr będzie mierzone na początku badania (< 7 dni), w dniu 0, w dniach 2-3 i/lub w dniach 4-5 iw dniu 30. Dodatkowy pomiar SCr i eGFR zostanie przeprowadzony w dniach 7-21 u pacjentów ze wzrastającym SCr w dniach 2-3 i/lub 4-5. Czynniki ryzyka CI-AKI zostaną zebrane w dniu 0 wraz z historią medyczną pacjentów i stosowaniem leków. Próbki krwi dla NGAL i cfDNA pobiera się przed wstrzyknięciem CM i 4 godziny po kontraście.

Przeprowadzona zostanie analiza tomografii komputerowej pacjentów, w wyniku której zostaną uzyskane dane z tomografii komputerowej dotyczące szacunkowej punktacji zwapnień tętnic wieńcowych, aorty (aorta wstępująca, aorta łukowa, aorta zstępująca, nadnercza, podnerka), tętnic nerkowych i biodrowych tętnic i ocena tętnic wieńcowych oraz wielkości i kształtu nerek. Prospektywna kohorta jest obserwowana przez okres 30 dni pod kątem zdarzeń CI-AKI, leczenia dializą, niewydolności serca i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Wszystkie dane zostaną wpisane ręcznie i zapisane w naszej bazie danych Research Electronic Data Capture (RED-Cap).

Przestrzeganie protokołu badania:

Badanie obejmuje sesję przypominającą o przestrzeganiu zaleceń, która odbędzie się podczas sesji pytań i odpowiedzi przed podpisaniem deklaracji zgody. Ta sesja obejmie:

• Instrukcje dotyczące celu, projektu, metody i wykorzystania badania.
• Informacje o protokole nawodnienia i wykres bilansu płynów
• Instrukcje dotyczące terminów pobierania próbek krwi, w tym informacje o terminach pobierania próbek krwi, mierzonych parametrach, znaczeniu przestrzegania terminów oraz co robić w przypadku pominięcia próbki krwi.
• Znaczenie przestrzegania wytycznych dotyczących badania dla przestrzegania zaleceń.

Ekstrakcja, przechowywanie i analiza biomateriału:

Całkowita ilość próbek krwi odpowiada standardowi 6 próbek krwi, z których 4 standardowe próbki krwi po 4 ml są analizowane pod kątem SCr w różnych punktach czasowych. Jeśli poziom SCr wzrósł istotnie zgodnie z CI-AKI w ciągu 2-5 dni po kontraście od wartości wyjściowych, dodatkowo wymagane są 1-2 standardowe próbki krwi po 4 ml do oceny przebiegu eGFR i SCr. Ostatnie 2 próbki krwi po 10 ml każda zostaną pobrane przed podaniem CM i 4 godziny po nim i będą przechowywane w temperaturze -80°C w naszym biobanku do późniejszych analiz NGAL i cfDNA. cfDNA jest analizowane na oddziale immunologii klinicznej, a próbki krwi na NGAL są analizowane w laboratorium OPEN, OUH. W oświadczeniu zgody formalnie prosimy pacjenta o zgodę na przeniesienie próbek krwi z naszego biobanku do nowego biobanku przeznaczonego do przyszłych badań. Podkreślamy, że proces przekazywania materiału biologicznego pacjentów będzie zgodny z zasadami i przepisami duńskiej ustawy o ochronie danych.

Obliczenie mocy:

Istnieją ograniczone dane RCT dotyczące częstości występowania CI-AKI u pacjentów z ciężką CKD narażonych na IV CM [50, 51, 53, 54, 60]. Dane z dwóch metaanaliz dotyczących nawodnienia doustnego i dożylnego w celu zapobiegania CI-AKI po TK z kontrastem z IV CM u pacjentów ambulatoryjnych wskazują, że wskaźniki CI-AKI wynoszą 7,7-9,5% [50, 51]. Brak włączenia pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą nerek (stadium 4-5) ogranicza uogólnienie danych do naszej pożądanej populacji. Brak jest danych dotyczących częstości występowania CI-AKI po TK z kontrastem i IV CM wśród pacjentów ambulatoryjnych z ciężką CKD. Zatem wielkość próby w tym badaniu jest oparta na wskaźnikach CI-AKI jedynego RCT ze średnim eGFR, który jest bliski naszym kryteriom włączenia. W badaniu tym porównywano nawodnienie doustne i dożylne pod kątem częstości występowania CI-AKI u pacjentów ze średnim eGFR = 32 ml/min/1,73 m2 [47]. Zakładając, że częstość występowania CI-AKI będzie podobna jak Dussol i wsp. z 5,2% w grupie nawodnienia dożylnego i 6,6% w grupie nawodnienia doustnego, obliczyliśmy wielkość naszej próby na podstawie tych przypadków. Nasze badanie ma moc 80% z jednostronną alfą 5%, mającą na celu wykrycie bezwzględnej różnicy w CI-AKI między dwiema grupami większej niż 5,9% (granica równoważności). W oparciu o te założenia i przekładnię statystyczną będzie wymagać próby liczącej 258 pacjentów, aby mieć 80% pewność, że górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności (tj. ) wykluczy różnicę na korzyść grupy standardowej większą niż 5,9%.

Randomizacja i statystyki:

Przydział losowy do profilaktyki z nawodnieniem doustnym lub dożylnym jest generowany w narzędziu komputerowym REDCap firmy OPEN. Lista sekwencji randomizacji jest generowana i wdrażana w komputerowym narzędziu do randomizacji przez naszego menedżera danych i pozostanie nieznana przez cały okres badania.

Wszystkie analizy będą przeprowadzane na zasadzie zamiaru leczenia. Randomizacja zostanie przeprowadzona jako randomizacja blokowa 2-4-2 z warstwowaniem dla DM, eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 i podstawa skierowania na TK serca. Wartości P < 0,05 uważa się za istotne statystycznie. Charakterystykę wyjściową przedstawiono odpowiednio jako częstości, średnie odchylenie standardowe (SD), medianę rozstępu międzykwartylowego (IQR). Równowagę charakterystyk wyjściowych porównuje się w obu ramionach, stosując odpowiednio test dokładny Fishera lub test sumy rang Wilcoxona.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego częstość występowania CI-AKI oszacowano ogółem oraz na podstawie odwracalności CI-AKI w dniu 30 w każdym ramieniu i przedstawiono w procentach. Górna granica 95% CI dla różnicy współczynników CI-AKI zostanie ustalona tak, aby była zgodna z naszym jednostronnym współczynnikiem alfa wynoszącym 0,05 (poziom błędu typu I). Podobne analizy warstwowe zostaną przeprowadzone na podgrupach, które składają się z pacjentów z tylko jednym lub dwoma pomiarami SCr do diagnozowania CI-AKI. Analizy regresji logistycznej zostaną przeprowadzone na naszych wcześniej określonych podgrupach, aby ocenić związek między czynnikami ryzyka CI-AKI a incydentami CI-AKI. Aby przetestować różnice w wpływie profilaktyki na CI-AKI, wartości p dla interakcji zostaną wyprowadzone z wieloczynnikowej regresji logistycznej, w tym drogi nawodnienia i czynników ryzyka CI-AKI. Ryzyko CI-AKI oszacowano na podstawie uogólnionego modelu liniowego uwzględniającego potencjalne czynniki zakłócające, a ryzyko przedstawiono jako iloraz szans (OR).

W przypadku wyników drugorzędnych test χ^2 zostanie użyty do sprawdzenia różnic statystycznych w zmiennych kategorialnych. Średnie wartości zmiennych ciągłych (funkcja nerek, dane z tomografii komputerowej, czas przyjęcia itp.) są szacowane i testowane pod kątem różnic statystycznych między dwoma ramionami i podgrupami za pomocą testu t-Studenta dla niezależnych prób. Indywidualne ryzyko związane z leczeniem dializami, niewydolnością serca i śmiertelnością z dowolnej przyczyny zostanie zbadane przy użyciu konkurencyjnej analizy ryzyka w celu oszacowania skumulowanej zachorowalności w ciągu 30 dni oraz modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa w celu oszacowania współczynników ryzyka. Jeśli częstość występowania jest wyraźnie niska, częstość występowania każdego drugorzędnego wyniku zostanie przeanalizowana i opisana tak, jak w przypadku wspólnych statystyk opisowych. Analizę NGAL i cfDNA przed i po zabiegu przeprowadza się za pomocą niesparowanego testu U Manna-Whitneya. Krzywe operacyjne odbiornika (ROC) skorygowane o SCr i obszar pod krzywą (AUC) zostaną wykonane w celu określenia dokładności NGAL i cfDNA w przewidywaniu CI-AKI. Wartości odcięcia są obliczane na podstawie wskaźnika Youdena (odniesienie). Pozytywne wartości predykcyjne (PPV) i ujemne wartości predykcyjne (NPV) są obliczane na podstawie czułości i specyficzności odpowiednich biomarkerów wraz z ilorazami wiarygodności dodatniej i ujemnej. Zarówno regresja binarna, jak i wielowymiarowa regresja logistyczna skorygowana o czynniki ryzyka CI-AKI są przeprowadzane w celu oceny indywidualnej zdolności NGAL i cfDNA do wykrywania CI-AKI. Obliczenia będą oparte na kohorcie pochodnej i kohorcie walidacyjnej, które będą obejmować odpowiednio pierwszych 129 włączonych pacjentów i ostatnich 129 włączonych pacjentów. Te same analizy zostaną również przeprowadzone na całej badanej populacji.

Bezpieczeństwo:

Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona, gdy włączenie zostanie zakończone w połowie, aby ocenić pierwszorzędowy punkt końcowy. Jeśli analiza tymczasowa wykaże istotną różnicę w częstości występowania CI-AKI na korzyść nawadniania dożylnego, komitet sterujący zakończy wstępne badanie.

Zarządzanie danymi:

Wprowadzanie danych jest zarządzane w REDCap przez głównego badacza. REDCap to internetowa baza danych połączona z serwerem OPEN, która jest wydawana przez Region Południowej Danii. Program został opracowany specjalnie do niekomercyjnych badań klinicznych i służy do rejestracji, kodowania i zapisywania danych online. Dane są szyfrowane zgodnie z zasadami i przepisami duńskiej ustawy o ochronie danych i Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) w zakresie wprowadzania i modyfikacji danych. Jakość danych będzie stale promowana poprzez podwójne wprowadzanie danych z wykresów papierowych. Wprowadzanie danych i modyfikacje danych będą dokumentowane w bazie danych REDCap poprzez rejestrację ze znacznikami czasu i daty. Raporty dotyczące jakości danych będą regularnie opracowywane i przesyłane do menedżerów danych w celu utrzymania wysokiego standardu jakości danych i zapobiegania niespójnościom i błędom. Ponadto dane w REDCap są dostępne dla Duńskiej Agencji Ochrony Danych i Komisji Etyki Badań przez cały okres studiów.

Zgoda i rozpowszechnienie zmian:

Udział w badaniu jest dozwolony wyłącznie po uprzednim podpisaniu świadomej zgody. Oświadczenie o wyrażeniu zgody zostanie zebrane przez prowadzących badaczy przed ekspozycją na CM. Przed podpisaniem oświadczenia o wyrażeniu zgody uczestnicy badania wezmą udział w szczegółowej sesji pytań i odpowiedzi, z możliwym czasem na naradę wynoszącym co najmniej 24 godziny. Oświadczenie o wyrażeniu zgody będzie zawierało checkbox, w którym uczestnik zostanie poproszony o wyrażenie zgody na przechowywanie próbek krwi do badań pomocniczych po zakończeniu badania podstawowego. Dostęp do danych pacjentów mają wyłącznie badacze kliniczni i personel kliniczny związany z pacjentami. Ponadto dostęp do pełnego zestawu danych jest ograniczony do badaczy klinicznych związanych z badaniem. Wszystkie modyfikacje protokołów i większe poprawki zostaną przekazane odpowiednim organizacjom: Komitetowi ds. Etyki Badań, Duńskiej Agencji Ochrony Danych oraz rejestrowi badań klinicznych za pośrednictwem dodatkowych protokołów. Niezależnie od wniosków płynących z wyników badania, badanie zostanie opublikowane w międzynarodowych recenzowanych czasopismach. Profesjonalny opis wyników badania i wnioski zostaną przesłane uczestnikom badania pocztą elektroniczną.

Zatrzymanie, kontynuacja i wycofanie uczestnika:

Po włączeniu i randomizacji pacjenta grupa badawcza dołoży wszelkich uzasadnionych starań, aby obserwować pacjenta przez cały okres badania. Jeśli pacjent nie stawi się na umówioną wizytę w celu pobrania krwi, skontaktuje się z nim telefonicznie i wyznaczy nową wizytę w celu pobrania krwi w ciągu najbliższych 24 godzin. Oczekuje się, że wskaźnik strat do działań następczych wyniesie co najwyżej <10%.