Hidratación intravenosa versus oral para reducir el riesgo de lesión renal aguda inducida por contraste intravenoso después de una tomografía computarizada cardíaca en pacientes con enfermedad renal crónica grave (ENRICH)

Participantes y escenario del estudio:

El estudio se lleva a cabo en el Hospital Universitario de Odense (OUH), que es un centro terciario. El área de inclusión abarca la región del Sur de Dinamarca, que corresponde a 1,25 millones de ciudadanos en 22 municipios tanto de entorno urbano como rural. El estudio ENRICH incluye a pacientes con una TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 programados para TC con contraste intravenoso utilizando 60-100 mL de CM. La población del estudio consta de dos cohortes con pacientes, que son remitidos para una tomografía computarizada con IV CM en el estudio de ECV (p. ej., implante percutáneo de válvula aórtica [TA-VI], angina, angiografía, etc.) o como parte de su evaluación cardiovascular antes del trasplante de riñón.

Variables:

La SCr se medirá al inicio (< 7 días), el día 0, los días 2-3 y/o los días 4-5 y el día 30. Se realizarán mediciones adicionales de SCr y eGFR en los días 7-21 en pacientes con SCr creciente en los días 2-3 y/o en los días 4-5. Los factores de riesgo de CI-AKI se recogerán en el día 0 junto con el historial médico de los pacientes y el uso de medicamentos. Las muestras de sangre para NGAL y cfDNA se recolectan antes de la inyección de CM y 4 horas después del contraste.

Se realizará un análisis de la tomografía computarizada de los pacientes, lo que dará como resultado datos de tomografía computarizada relacionados con las puntuaciones de calcificación estimadas de las arterias coronarias, la aorta (aorta ascendente, arcus aorta, aorta descendente, suprarrenal, infrarrenal), las arterias renales y la ilíaca. arterias, y evaluación de las arterias coronarias y del tamaño y forma renal. La cohorte prospectiva se sigue durante un período de 30 días para eventos de CI-AKI, tratamiento de diálisis, insuficiencia cardíaca y mortalidad por todas las causas. Todos los datos se escribirán manualmente y se almacenarán en nuestra base de datos de captura de datos electrónicos de investigación (RED-Cap).

Adherencia al protocolo del estudio:

El estudio incluye una sesión de recordatorio de adherencia, que tendrá lugar en la sesión de preguntas y respuestas previa a la firma de la declaración de consentimiento. Esta sesión incluirá:

• Instrucciones sobre el propósito, diseño, método y uso del estudio.
• Información sobre el protocolo de hidratación y tabla de balance de líquidos
• Instrucciones sobre las citas para las muestras de sangre, incluida información sobre el momento de las muestras de sangre, los parámetros medidos, la importancia de cumplir con las citas y qué hacer en caso de una muestra de sangre perdida.
• La importancia de seguir las pautas de estudio para la adherencia.

Extracción, almacenamiento y análisis de biomaterial:

La cantidad total de muestras de sangre equivale a un estándar de 6 muestras de sangre, de las cuales 4 muestras de sangre estándar de 4 ml se analizan para SCr en diferentes momentos. Si el nivel de SCr ha aumentado significativamente de acuerdo con CI-AKI dentro de los 2 a 5 días posteriores al contraste desde los valores iniciales, se requieren adicionalmente 1-2 muestras de sangre estándar de 4 ml para evaluar el curso de eGFR y SCr. Las últimas 2 muestras de sangre de 10 ml cada una se extraerán antes de la administración de CM y 4 horas después y se almacenarán a -80 °C en nuestro biobanco para análisis posteriores de NGAL y cfDNA. El cfDNA se analiza en el departamento de inmunología clínica y las muestras de sangre para NGAL se analizan en el laboratorio OPEN, OUH. En la declaración de consentimiento, solicitamos formalmente al paciente su consentimiento para transferir sus muestras de sangre de nuestro biobanco a un nuevo biobanco destinado a futuras investigaciones. Hacemos hincapié en que el proceso de transferencia del material biológico de los pacientes cumplirá con las normas y reglamentos de la Ley de Protección de Datos de Dinamarca.

Cálculo de potencia:

Existen datos limitados de ECA sobre la incidencia de CI-AKI en pacientes con ERC grave expuestos a IV CM [50, 51, 53, 54, 60]. Los datos de dos metanálisis sobre hidratación oral frente a IV para prevenir la LRA-IC después de una TC de contraste con MC IV en pacientes ambulatorios han informado tasas de LRA-IC iguales al 7,7-9,5 % [50, 51]. La no inclusión de pacientes con ERC grave (estadio 4-5) limita la generalizabilidad de los datos a nuestra población deseada. No existen datos sobre la incidencia de LRA-IC tras TC de contraste con IV CM en pacientes ambulatorios con ERC grave. Por lo tanto, el tamaño de la muestra de este estudio se basa en las tasas de IC-AKI del único ECA con una eGFR media que se acerca a nuestros criterios de inclusión. Este estudio comparó la hidratación oral y la hidratación IV para la incidencia de IC-AKI en pacientes con una eGFR media = 32 ml/min/1,73 m2 [47]. Suponiendo que la incidencia de IRA-CI será similar a la de Dussol et al. con un 5,2 % en el grupo de hidratación IV y un 6,6 % en el grupo de hidratación oral, hemos calculado el tamaño de nuestra muestra en función de estas incidencias. Nuestro estudio tiene una potencia del 80 % con un alfa unilateral del 5 % con el objetivo de detectar una diferencia absoluta en el IC-AKI entre los dos grupos de más del 5,9 % (límite de no inferioridad). Con base en estas suposiciones y el engranaje estadístico, se requerirá un tamaño de muestra de 258 pacientes para estar 80 % seguro de que el límite superior de un intervalo de confianza del 95 % unilateral (es decir, equivalente a un intervalo de confianza bilateral del 90 % ) excluirá una diferencia a favor del grupo estándar de más del 5,9 %.

Aleatorización y estadísticas:

La asignación aleatoria a la profilaxis con hidratación oral o hidratación intravenosa se genera en REDCap, que es una herramienta informática proporcionada por OPEN. Nuestro administrador de datos genera e implementa la lista de secuencias de aleatorización en la herramienta de aleatorización basada en computadora y permanecerá desconocida durante todo el período de estudio.

Todos los análisis se realizarán por intención de tratar. La aleatorización se realizará como aleatorización de bloques 2-4-2 con estratificación para DM, eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, y base de derivación para TAC cardíaco. Los valores de p < 0,05 se consideran estadísticamente significativos. Las características iniciales se presentan como frecuencias, desviación estándar media (SD), rango intercuartílico mediano (IQR), según corresponda. El equilibrio de las características de referencia se compara en los dos brazos mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon, según corresponda.

Para el resultado primario, las incidencias de IRA-CI se calculan en general y por reversibilidad de IRA-CI en el día 30 en cada brazo y se presentan como porcentaje. El límite superior del IC del 95 % para la diferencia de las tasas de IC-AKI se determinará para alinearse con nuestra tasa alfa unilateral de 0,05 (tasa de error de tipo I) . Se realizarán análisis estratificados similares en subgrupos, que consisten en pacientes con solo una o dos mediciones de SCr para el diagnóstico de CI-AKI. Se realizarán análisis de regresión logística en nuestros subgrupos preespecificados para evaluar la asociación entre los factores de riesgo de IC-AKI y las incidencias de IC-AKI. Para evaluar las diferencias en el efecto de la profilaxis sobre la LRA-CI, los valores p para la interacción se derivarán de la regresión logística multivariable, incluida la vía de hidratación y los factores de riesgo de LRA-CI. El riesgo de CI-AKI se estima a partir de un modelo lineal generalizado que se ajusta a posibles factores de confusión, y el riesgo se presenta como Odds-Ratio (OR).

Para los resultados secundarios, se utilizará la prueba χ^2 para probar las diferencias estadísticas en las variables categóricas. Los valores medios de las variables continuas (función renal, datos de TC, tiempo de ingreso, etc.) se estiman y analizan para detectar diferencias estadísticas entre los dos brazos y subgrupos mediante la prueba t de Student para muestras independientes. El riesgo individual del tratamiento de diálisis, la insuficiencia cardíaca y la mortalidad por todas las causas se examinarán mediante un análisis de riesgo competitivo para estimar la incidencia acumulada de 30 días y un modelo de riesgo proporcional de Cox para estimar los índices de riesgo. Si la incidencia es marcadamente baja, la incidencia de cada resultado secundario se analizará y describirá como para las estadísticas descriptivas comunes. El análisis de NGAL y cfDNA antes y después del procedimiento se realiza mediante una prueba U de Mann-Whitney no apareada. Se realizarán curvas operativas del receptor (ROC) ajustadas para SCr y el área bajo la curva (AUC) para determinar la precisión de NGAL y cfDNA en la predicción de CI-AKI. Los valores de corte se calculan mediante el índice de Youden (referencia). Los valores predictivos positivos (PPV) y los valores predictivos negativos (NPV) se calculan a partir de las sensibilidades y especificidades de los biomarcadores respectivos junto con los cocientes de probabilidad positivos y negativos. Tanto la regresión binaria como la regresión logística multivariable ajustada para los factores de riesgo de LRA-IC se realizan para evaluar la capacidad individual de NGAL y cfDNA para detectar LRA-IC. Los cálculos se basarán en una cohorte de derivación y una cohorte de validación, que comprenderán los primeros 129 pacientes incluidos y los últimos 129 pacientes incluidos, respectivamente. Los mismos análisis también se realizarán en la población de estudio completa.

Seguridad:

Se realizará un análisis intermedio cuando la inclusión esté a mitad de camino para evaluar el punto final primario. Si el análisis intermedio concluye una diferencia significativa en la incidencia de IC-AKI a favor de la hidratación IV, el comité directivo terminará el estudio preliminar.

Gestión de datos:

El investigador principal gestiona la entrada de datos en REDCap. REDCap es una base de datos en línea conectada al servidor de OPEN, que es emitida por la Región del Sur de Dinamarca. El programa está desarrollado específicamente para la investigación clínica no comercial y se utiliza para registrar, codificar y guardar datos en línea. Los datos se cifran de acuerdo con las normas y reglamentos de la Ley danesa de protección de datos y buenas prácticas clínicas (GCP) para la entrada y modificación de datos. La calidad de los datos se promoverá continuamente a través de la doble entrada de datos de los gráficos en papel. La entrada de datos y las modificaciones a los datos se documentarán en la base de datos de REDCap a través del registro con sellos de fecha y hora. Los informes de calidad de los datos se compilarán y enviarán regularmente a los Administradores de datos para mantener un alto nivel de calidad de los datos y evitar inconsistencias y errores. Además, los datos en REDCap están disponibles para la Agencia Danesa de Protección de Datos y el Comité de Ética de la Investigación durante todo el período del estudio.

Consentimiento y difusión de las modificaciones:

Solo se permite la participación en el estudio después de un consentimiento informado firmado previamente. La declaración de consentimiento será recopilada por los investigadores principales antes de la exposición al CM. Antes de firmar la declaración de consentimiento, los participantes del estudio habrán participado en una sesión exhaustiva de preguntas y respuestas con un posible tiempo de deliberación posterior de un mínimo de 24 horas. La declaración de consentimiento incluirá una casilla de verificación en la que se solicita al participante su consentimiento para almacenar sus muestras de sangre para estudios auxiliares después de la finalización del estudio principal. El acceso a los datos de los pacientes solo está disponible para los investigadores clínicos y el personal clínico asociado con los pacientes. Además, el acceso al conjunto de datos completo está limitado a los investigadores clínicos asociados con el estudio. Todas las modificaciones del protocolo y las enmiendas importantes se comunicarán a las organizaciones pertinentes: el Comité de Ética de la Investigación, la Agencia Danesa de Protección de Datos y el registro de ensayos de Ensayos Clínicos a través de protocolos adicionales. Independientemente de la conclusión de los resultados del estudio, el estudio se publicará en revistas internacionales revisadas por pares. Se enviará una descripción sencilla del resultado del estudio y las conclusiones a los participantes del estudio por correo electrónico.

Retención, seguimiento y retiro de participantes:

Una vez que se inscribe y aleatoriza a un paciente, el grupo de investigación hará todos los esfuerzos razonables para seguir al paciente durante todo el período de estudio. Si el paciente no asiste a su cita para la toma de muestras de sangre, se contactará con el paciente por teléfono y se programará una nueva cita para la toma de muestras de sangre dentro de las próximas 24 horas. Se espera que la tasa de pérdidas durante el seguimiento sea como máximo <10%.