Intravenøs vs. oral hydrering for å redusere risikoen for intravenøs kontrastindusert akutt nyreskade etter hjertecomputertomografi hos pasienter med alvorlig kronisk nyresykdom (ENRICH)

Deltakere og studiemiljø:

Studien er utført ved Odense Universitetssykehus (OUH), som er et tertiærsenter. Inkluderingsområdet dekker regionen Syddanmark, som tilsvarer 1,25 millioner innbyggere i 22 kommuner i både by- og landmiljø. ENRICH-studien inkluderer pasienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 planlagt for IV kontrast-CT ved bruk av 60-100 ml CM. Studiepopulasjonen består av to kohorter med pasienter, som henvises til CT-skanning med IV CM ved opparbeiding av hjerte-kar-sykdommer (f.eks. transkateter aortaklaffimplantasjon (TA-VI), angina, angiografi etc.) eller som en del av deres kardiovaskulære opparbeidelse før nyretransplantasjon.

Variabler:

SCr vil bli målt ved baseline (< 7 dager), dag 0, dag 2-3 og/eller dag 4-5 og dag 30. Ytterligere måling av SCr og eGFR vil bli utført på dag 7-21 hos pasienter med økende SCr på dag 2-3 og/eller dag 4-5. Risikofaktorene ved CI-AKI vil bli samlet inn på dag 0 sammen med pasientenes sykehistorie og medisinbruk. Blodprøver for NGAL og cfDNA tas før injeksjon av CM og 4 timer etter kontrast.

Analyse av pasientenes CT-skanning vil bli utført, noe som resulterer i CT-data om estimerte forkalkningsskårer av koronararteriene, aorta (aorta ascendens, arcus aorta, aorta descendens, suprarenal, infrarenal), nyrearterier og iliaca. arterier, og vurdering av koronararteriene og nyrenes størrelse og form. Den potensielle kohorten følges over en 30-dagers periode for hendelser med CI-AKI, dialysebehandling, hjertesvikt og dødelighet av alle årsaker. Alle data vil bli skrevet inn manuelt og lagret i vår Research Electronic Data Capture (RED-Cap)-database.

Overholdelse av studieprotokollen:

Studien inkluderer en påminnelse om overholdelse, som vil finne sted på spørsmål og svar-sesjonen før signering av samtykkeerklæringen. Denne økten vil inneholde:

• Instruksjoner om formål, design, metode og bruk av studien.
• Informasjon om hydreringsprotokollen og væskebalansediagrammet
• Instrukser om timene for blodprøver, inkludert informasjon om tidspunktet for blodprøvene, parametrene som er målt, viktigheten av å overholde avtalene og hva som skal gjøres ved manglende blodprøve.
• Viktigheten av å følge studieretningslinjene for etterlevelse.

Utvinning, lagring og analyse av biomateriale:

Den totale mengden blodprøver tilsvarer en standard på 6 blodprøver, hvorav 4 standard blodprøver på 4 mL analyseres for SCr på forskjellige tidspunkter. Hvis SCr-nivået har økt betydelig i samsvar med CI-AKI innen 2-5 dager etter kontrast fra baseline-verdiene, kreves det i tillegg 1-2 standard blodprøver på 4 mL for å evaluere forløpet av eGFR og SCr. De siste 2 blodprøvene på 10 ml hver vil bli tatt før CM-administrasjon og 4 timer etter og lagret ved -80 °C i vår biobank for senere analyser av NGAL og cfDNA. cfDNA analyseres ved avdeling for klinisk immunologi, og blodprøver for NGAL analyseres i OPEN lab, OUH. I samtykkeerklæringen ber vi formelt pasienten om samtykke til å overføre sine blodprøver fra vår biobank til en ny biobank beregnet på fremtidig forskning. Vi understreker at prosessen med å overføre pasientenes biologiske materiale vil være i samsvar med regler og forskrifter i den danske databeskyttelsesloven.

Effektberegning:

Det finnes begrensede RCT-data om forekomsten av CI-AKI hos pasienter med alvorlig CKD eksponert for IV CM [50, 51, 53, 54, 60]. Data fra to metaanalyser på oral vs. IV hydrering for å forhindre CI-AKI etter kontrast-CT med IV CM hos polikliniske pasienter har rapportert CI-AKI-rater lik 7,7-9,5 % [50, 51]. Ingen inkludering av pasienter med alvorlig CKD (stadium 4-5) begrenser dataenes generaliserbarhet til vår ønskede populasjon. Data om forekomst av CI-AKI etter kontrast-CT med IV CM blant polikliniske pasienter med alvorlig CKD er ikke-eksisterende. Dermed er prøvestørrelsen til denne studien basert på CI-AKI-ratene til den eneste RCT med en gjennomsnittlig eGFR som kommer nær våre inklusjonskriterier. Denne studien sammenlignet oral hydrering og IV-hydrering for forekomsten av CI-AKI hos pasienter med gjennomsnittlig eGFR = 32 ml/min/1,73 m2 [47]. Forutsatt at forekomsten av CI-AKI vil være lik Dussol et al. med 5,2 % i IV-hydreringsgruppen og 6,6 % i den orale hydreringsgruppen, har vi beregnet prøvestørrelsen vår basert på disse forekomstene. Vår studie har en styrke på 80 % med en ensidig alfa på 5 % som tar sikte på å oppdage en absolutt forskjell i CI-AKI mellom de to gruppene på mer enn 5,9 % (ikke-underordnet grense). Basert på disse forutsetningene og den statistiske giringen, vil det kreve en prøvestørrelse på 258 pasienter for å være 80 % sikker på at den øvre grensen for et ensidig 95 % konfidensintervall (dvs. tilsvarende et 90 % tosidig konfidensintervall ) vil utelukke en forskjell til fordel for standardgruppen på mer enn 5,9 %.

Randomisering og statistikk:

Den randomiserte allokeringen til profylakse med oral hydrering eller IV-hydrering genereres i REDCap, som er databasert verktøy levert av OPEN. Randomiseringssekvenslisten genereres og implementeres i det datamaskinbaserte randomiseringsverktøyet av vår dataansvarlige og vil forbli ukjent gjennom hele studieperioden.

Alle analyser vil bli utført på en intensjon-til-behandling-basis. Randomiseringen vil bli utført som 2-4-2 blokkrandomisering med stratifisering for DM, eGFR < 15 mL/min/1,73 m2, og henvisningsgrunnlag for hjerte-CT. P-verdier < 0,05 anses som statistisk signifikante. Baseline-karakteristikker presenteres som frekvenser, gjennomsnittlig standardavvik (SD), median interkvartilområde (IQR) etter behov. Balansen av baseline-karakteristikkene sammenlignes i de to armene ved å bruke Fishers Exact Test eller Wilcoxon Rank Sum-test etter behov.

For det primære resultatet er forekomsten av CI-AKI estimert samlet og ved reversibilitet av CI-AKI på dag 30 i hver arm og presentert som prosent. Den øvre grensen for 95 % CI for forskjellen mellom CI-AKI-ratene vil bli bestemt til å samsvare med vår ensidige alfa-rate på 0,05 (type-I feilrate). Lignende stratifiserte analyser vil bli utført på undergrupper, som består av pasienter med kun en eller to SCr-målinger for diagnostisering av CI-AKI. Logistiske regresjonsanalyser vil bli utført på våre forhåndsspesifiserte undergrupper for å vurdere sammenhengen mellom CI-AKI-risikofaktorer og CI-AKI-forekomstene. For å teste for forskjellene i profylaksens effekt på CI-AKI, vil p-verdier for interaksjon bli utledet fra multivariabel logistisk regresjon, inkludert hydreringsvei og CI-AKI risikofaktorer. Risikoen for CI-AKI estimeres fra en generalisert lineær modell som justerer for potensielle konfoundere, og risikoen presenteres som Odds-Ratio (OR).

For de sekundære resultatene vil χ^2-test bli brukt for å teste for statistiske forskjeller i kategoriske variabler. Gjennomsnittsverdier av kontinuerlige variabler (nyrefunksjon, CT-data, innleggelsestid etc.) estimeres og testes for statistiske forskjeller mellom de to armene og undergruppene ved Students t-test for uavhengige prøver. Den individuelle risikoen for dialysebehandling, hjertesvikt og dødelighet av alle årsaker vil bli undersøkt ved hjelp av en konkurrerende risikoanalyse for å estimere 30 dagers kumulativ forekomst og en Cox proporsjonal faremodell for å estimere fareforhold. Hvis forekomsten er markert lav, vil forekomsten av hvert sekundærutfall bli analysert og beskrevet som for vanlig deskriptiv statistikk. Analyse av pre- og postprosedyre NGAL og cfDNA utføres ved en uparet Mann-Whitney U-test. Reciever Operating Curves (ROC) justert for SCr og Area Under Curve (AUC) vil bli laget for å bestemme NGALs og cfDNAs nøyaktighet i prediksjonen av CI-AKI. Skjæringsverdier beregnes av Youdens indeks (referanse). Positive prediktive verdier (PPV) og negative prediktive verdier (NPV) beregnes fra sensitivitetene og spesifisitetene til de respektive biomarkørene sammen med positive og negative sannsynlighetsforhold. Både binær regresjon og multivariabel logistisk regresjon justert for CI-AKI risikofaktorer utføres for å evaluere NGALs og cfDNAs individuelle evne til å oppdage CI-AKI. Beregningene vil være basert på en avledningskohort og en valideringskohort, som vil omfatte henholdsvis de første 129 inkluderte pasientene og de siste 129 inkluderte pasientene. De samme analysene vil også bli utført på hele studiepopulasjonen.

Sikkerhet:

En interimsanalyse vil bli utført når inkluderingen er halvveis utført for å evaluere det primære endepunktet. Hvis interimanalysen konkluderer med en signifikant forskjell i CI-AKI-insidensen til fordel for IV-hydrering, vil styringsgruppen avslutte studien foreløpig.

Dataledelse:

Dataregistrering administreres i REDCap av hovedetterforskeren. REDCap er en online database koblet til OPENs server, som er utstedt av Region Syddanmark. Programmet er utviklet spesielt for ikke-kommersiell klinisk forskning og brukes til å registrere, kode og lagre data online. Dataene er kryptert i samsvar med reglene og forskriftene i den danske databeskyttelsesloven og god klinisk praksis (GCP) for datainntasting og modifikasjoner. Datakvaliteten vil kontinuerlig fremmes gjennom dobbel dataregistrering fra papirkart. Datainntasting og modifikasjoner av data vil bli dokumentert i REDCap-databasen gjennom logging med tids- og datostempler. Datakvalitetsrapporter vil regelmessig bli kompilert og sendt til dataansvarlige for å opprettholde en høy standard for datakvalitet og forby inkonsekvenser og feil. Videre er data i REDCap tilgjengelig for Datatilsynet og Forskningsetisk komité i hele studieperioden.

Samtykke og formidling av endringer:

Deltakelse i studien er kun tillatt etter et signert informert samtykke på forhånd. Samtykkeerklæringen vil bli samlet inn av de ledende etterforskerne før CM-eksponering. Før samtykkeerklæringen signeres, vil deltakerne i studien ha deltatt i en grundig Q&A-sesjon med påfølgende mulig bearbeidingstid på minimum 24 timer. Samtykkeerklæringen vil inkludere en avkrysningsboks der deltakeren blir bedt om samtykke til å lagre blodprøvene sine for hjelpestudier etter at primærstudien er avsluttet. Tilgang til pasientenes data er kun tilgjengelig for de kliniske forskerne og det kliniske personalet tilknyttet pasientene. Videre er tilgang til hele datasettet begrenset til de kliniske forskerne knyttet til studien. Alle protokollendringer og større endringer vil bli kommunisert til de relevante organisasjonene: Forskningsetisk komité, Datatilsynet og prøveregisteret for kliniske studier gjennom tilleggsprotokoller. Uavhengig av konklusjonen fra studieresultatene, vil studien bli publisert i internasjonale fagfellevurderte tidsskrifter. En lekmannsbeskrivelse av studiens resultat og konklusjoner vil bli sendt til studiedeltakerne via e-post.

Deltakeroppbevaring, oppfølging og tilbaketrekking:

Når en pasient er registrert og randomisert, vil forskningsgruppen gjøre alt som er rimelig for å følge pasienten gjennom hele studieperioden. Dersom pasienten unnlater å møte til sin time for blodprøvetaking, vil pasienten bli kontaktet på telefon, og ny time for blodprøvetaking avtales innen 24 timer. Det forventes at tapsgraden for oppfølging maksimalt vil være <10 %.