Intravenöse vs. orale Flüssigkeitszufuhr zur Reduzierung des Risikos einer durch intravenöse Kontrastmittel induzierten akuten Nierenschädigung nach kardialer Computertomographie bei Patienten mit schwerer chronischer Nierenerkrankung (ENRICH)

Teilnehmer und Studiensetting:

Die Studie wird am Odense University Hospital (OUH) durchgeführt, einem tertiären Zentrum. Das Inklusionsgebiet umfasst die Region Süddänemark, die 1,25 Millionen Einwohnern in 22 Gemeinden sowohl städtischer als auch ländlicher Umgebung entspricht. Die ENRICH-Studie schließt Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 ein m2 geplant für IV-Kontrast-CT mit 60-100 ml CM. Die Studienpopulation besteht aus zwei Kohorten mit Patienten, die zur Abklärung von kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TA-VI), Angina pectoris, Angiographie etc.) oder als Teil einer CT-Untersuchung mit IV-CM überwiesen werden ihrer kardiovaskulären Aufarbeitung vor einer Nierentransplantation.

Variablen:

SCr wird zu Studienbeginn (< 7 Tage), Tag 0, Tag 2-3 und/oder Tag 4-5 und Tag 30 gemessen. Eine zusätzliche Messung von SCr und eGFR wird an Tag 7-21 bei Patienten mit ansteigendem SCr an Tag 2-3 und/oder Tag 4-5 durchgeführt. Die Risikofaktoren von CI-AKI werden am Tag 0 zusammen mit der Krankengeschichte und dem Medikamentengebrauch des Patienten erhoben. Blutproben für NGAL und cfDNA werden vor der Injektion von CM und 4 Stunden nach der Kontrastierung gesammelt.

Die Analyse des CT-Scans der Patienten wird durchgeführt, was zu CT-Daten bezüglich der geschätzten Verkalkungswerte der Koronararterien, der Aorta (Aorta ascendens, Arcus aorta, Aorta descendens, Nebenniere, Infrarenale), der Nierenarterien und des Darmbeins führt Arterien und Beurteilung der Koronararterien und der Nierengröße und -form. Die prospektive Kohorte wird über einen Zeitraum von 30 Tagen auf Ereignisse von CI-AKI, Dialysebehandlung, Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität beobachtet. Alle Daten werden manuell eingegeben und in unserer Research Electronic Data Capture (RED-Cap)-Datenbank gespeichert.

Einhaltung des Studienprotokolls:

Die Studie beinhaltet eine Adhärenz-Erinnerungssitzung, die im Rahmen der Q&A-Session vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung stattfinden wird. Diese Sitzung beinhaltet:

• Anweisungen zu Zweck, Design, Methode und Verwendung der Studie.
• Informationen zum Hydratationsprotokoll und zum Flüssigkeitshaushalt
• Anweisungen zu den Terminen für die Blutentnahme, einschließlich Informationen über den Zeitpunkt der Blutentnahme, die gemessenen Parameter, die Wichtigkeit der Einhaltung der Termine und was im Falle einer versäumten Blutentnahme zu tun ist.
• Die Bedeutung der Einhaltung der Studienrichtlinien für die Adhärenz.

Gewinnung, Lagerung und Analyse von Biomaterial:

Die Gesamtmenge der Blutproben entspricht einem Standard von 6 Blutproben, von denen 4 Standardblutproben von 4 ml zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf SCr analysiert werden. Wenn der SCr-Spiegel im Einklang mit CI-AKI innerhalb von 2-5 Tagen nach Kontrastmittelgabe von den Ausgangswerten signifikant angestiegen ist, werden zusätzlich 1-2 Standard-Blutproben von 4 ml benötigt, um den Verlauf von eGFR und SCr zu beurteilen. Die letzten 2 Blutproben von je 10 ml werden vor der CM-Gabe und 4 Stunden danach entnommen und bei -80 °C in unserer Biobank für spätere Analysen von NGAL und cfDNA gelagert. cfDNA wird in der Abteilung für klinische Immunologie analysiert, und Blutproben auf NGAL werden im OPEN-Labor, OUH, analysiert. In der Einverständniserklärung bitten wir den Patienten förmlich um sein Einverständnis zur Übertragung seiner Blutproben aus unserer Biobank in eine neue Biobank, die für die zukünftige Forschung bestimmt ist. Wir betonen, dass der Prozess der Übertragung des biologischen Materials der Patienten den Regeln und Vorschriften des dänischen Datenschutzgesetzes entsprechen wird.

Leistungsberechnung:

Es liegen begrenzte RCT-Daten zur Inzidenz von CI-AKI bei Patienten mit schwerer CKD vor, die IV CM ausgesetzt wurden [50, 51, 53, 54, 60]. Daten aus zwei Metaanalysen zur oralen vs. intravenösen Flüssigkeitszufuhr zur Vorbeugung von CI-AKI nach Kontrastmittel-CT mit IV CM bei ambulanten Patienten haben CI-AKI-Raten von 7,7–9,5 % berichtet [50, 51]. Das Fehlen von Patienten mit schwerer CKD (Stadium 4-5) schränkt die Verallgemeinerbarkeit der Daten auf unsere gewünschte Population ein. Daten zur Inzidenz von CI-AKI nach Kontrastmittel-CT mit IV CM bei ambulanten Patienten mit schwerer CKD liegen nicht vor. Daher basiert die Stichprobengröße dieser Studie auf den CI-AKI-Raten der einzigen RCT mit einer mittleren eGFR, die unseren Einschlusskriterien nahe kommt. Diese Studie verglich orale Flüssigkeitszufuhr und intravenöse Flüssigkeitszufuhr hinsichtlich der Inzidenz von CI-AKI bei Patienten mit einer mittleren eGFR = 32 ml/min/1,73 m2 [47]. Unter der Annahme, dass die Inzidenz von CI-AKI ähnlich der von Dussol et al. Mit 5,2 % in der Gruppe mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und 6,6 % in der Gruppe mit oraler Flüssigkeitszufuhr haben wir unsere Stichprobengröße basierend auf diesen Vorfällen berechnet. Unsere Studie hat eine Power von 80 % mit einem einseitigen Alpha von 5 % mit dem Ziel, einen absoluten Unterschied im CI-AKI zwischen den beiden Gruppen von mehr als 5,9 % (Nichtunterlegenheitsgrenze) zu erkennen. Basierend auf diesen Annahmen und dem statistischen Gearing ist eine Stichprobengröße von 258 Patienten erforderlich, um sich zu 80 % sicher zu sein, dass die obere Grenze eines einseitigen 95-%-Konfidenzintervalls (d ) wird einen Unterschied zugunsten der Standardgruppe von mehr als 5,9 % ausschließen.

Randomisierung und Statistik:

Die randomisierte Zuordnung zur Prophylaxe mit oraler Flüssigkeitszufuhr oder intravenöser Flüssigkeitszufuhr wird in REDCap generiert, einem computergestützten Tool, das von OPEN bereitgestellt wird. Die Randomisierungssequenzliste wird von unserem Datenmanager generiert und in das computergestützte Randomisierungstool implementiert und bleibt während des gesamten Studienzeitraums unbekannt.

Alle Analysen werden auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Die Randomisierung wird als 2-4-2-Block-Randomisierung mit Stratifizierung für DM, eGFR < 15 ml/min/1,73 durchgeführt m2 und Grundlage der Überweisung für Herz-CT. P-Werte < 0,05 gelten als statistisch signifikant. Baseline-Merkmale werden als Häufigkeiten, mittlere Standardabweichung (SD), Median-Interquartilsabstand (IQR) dargestellt, soweit angemessen. Die Ausgewogenheit der Ausgangsmerkmale wird in den beiden Armen je nach Bedarf unter Verwendung des Fisher-Exakt-Tests oder des Wilcoxon-Rangsummentests verglichen.

Für den primären Endpunkt werden die Inzidenzen von CI-AKI insgesamt und anhand der Reversibilität von CI-AKI an Tag 30 in jedem Arm geschätzt und als Prozentsatz dargestellt. Die Obergrenze des 95 %-KI für die Differenz der CI-AKI-Raten wird so festgelegt, dass sie mit unserer einseitigen Alpha-Rate von 0,05 (Typ-I-Fehler-Rate) übereinstimmt. Ähnliche stratifizierte Analysen werden an Untergruppen durchgeführt, die aus Patienten mit nur einer oder zwei SCr-Messungen zur Diagnose von CI-AKI bestehen. Logistische Regressionsanalysen werden an unseren vordefinierten Untergruppen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen CI-AKI-Risikofaktoren und den CI-AKI-Inzidenzen zu bewerten. Um die Unterschiede in der Wirkung der Prophylaxe auf CI-AKI zu testen, werden p-Werte für die Wechselwirkung aus multivariabler logistischer Regression abgeleitet, einschließlich des Hydratationswegs und CI-AKI-Risikofaktoren. Das CI-AKI-Risiko wird anhand eines verallgemeinerten linearen Modells geschätzt, das um potenzielle Confounder bereinigt wird, und das Risiko wird als Odds-Ratio (OR) dargestellt.

Für die sekundären Ergebnisse wird der χ^2-Test verwendet, um auf statistische Unterschiede in kategorialen Variablen zu testen. Mittelwerte kontinuierlicher Variablen (Nierenfunktion, CT-Daten, Aufnahmezeit usw.) werden geschätzt und auf statistische Unterschiede zwischen den beiden Armen und Untergruppen durch Student's t-Test für unabhängige Stichproben getestet. Das individuelle Risiko einer Dialysebehandlung, Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität wird anhand einer konkurrierenden Risikoanalyse zur Schätzung der kumulativen Inzidenz über 30 Tage und eines Cox-Proportional-Hazard-Modells zur Schätzung der Hazard Ratios untersucht. Wenn die Inzidenz auffallend niedrig ist, wird die Inzidenz jedes sekundären Endpunkts analysiert und wie für die allgemeine deskriptive Statistik beschrieben. Die Analyse von prä- und postprozeduralem NGAL und cfDNA wird durch einen ungepaarten Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Receiver Operating Curves (ROC), angepasst an SCr und Area Under Curve (AUC), werden erstellt, um die Genauigkeit von NGAL und cfDNA bei der Vorhersage von CI-AKI zu bestimmen. Cut-Off-Werte werden anhand des Youden-Index (Referenz) berechnet. Positive Vorhersagewerte (PPV) und negative Vorhersagewerte (NPV) werden aus den Sensitivitäten und Spezifitäten der jeweiligen Biomarker zusammen mit den positiven und negativen Likelihood-Quotienten berechnet. Sowohl die binäre Regression als auch die multivariable logistische Regression, angepasst an CI-AKI-Risikofaktoren, werden durchgeführt, um die individuelle Fähigkeit von NGAL und cfDNA zum Nachweis von CI-AKI zu bewerten. Die Berechnungen basieren auf einer Ableitungskohorte und einer Validierungskohorte, die die ersten 129 eingeschlossenen Patienten bzw. die letzten 129 eingeschlossenen Patienten umfassen. Dieselben Analysen werden auch an der gesamten Studienpopulation durchgeführt.

Sicherheit:

Wenn der Einschluss zur Hälfte abgeschlossen ist, wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um den primären Endpunkt zu evaluieren. Kommt die Zwischenanalyse zu einem signifikanten Unterschied in der CI-AKI-Inzidenz zugunsten der i.v.-Hydration, wird der Studienausschuss die Studie vorläufig beenden.

Datenmanagement:

Die Dateneingabe wird in REDCap vom leitenden Ermittler verwaltet. REDCap ist eine Online-Datenbank, die mit dem Server von OPEN verbunden ist, der von der Region Süddänemark herausgegeben wird. Das Programm wurde speziell für die nicht-kommerzielle klinische Forschung entwickelt und dient der Registrierung, Kodierung und Online-Speicherung von Daten. Die Daten werden in Übereinstimmung mit den Regeln und Vorschriften des dänischen Datenschutzgesetzes und der guten klinischen Praxis (GCP) für die Dateneingabe und -änderung verschlüsselt. Die Datenqualität wird kontinuierlich durch doppelte Dateneingabe aus Papierkarten gefördert. Die Dateneingabe und Datenänderungen werden in der REDCap-Datenbank durch Protokollierung mit Zeit- und Datumsstempel dokumentiert. Datenqualitätsberichte werden regelmäßig erstellt und an die Datenmanager gesendet, um einen hohen Standard der Datenqualität aufrechtzuerhalten und Inkonsistenzen und Fehler zu vermeiden. Darüber hinaus stehen die Daten in REDCap während des gesamten Studienzeitraums der dänischen Datenschutzbehörde und der Forschungsethikkommission zur Verfügung.

Zustimmung und Weitergabe von Änderungen:

Die Teilnahme an der Studie ist nur nach vorheriger unterschriebener Einwilligungserklärung zulässig. Die Einwilligungserklärung wird vor der CM-Exposition von den Studienleitern eingeholt. Vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung haben die Studienteilnehmer an einer ausführlichen Q&A-Runde mit anschließender möglicher Bedenkzeit von mindestens 24 Stunden teilgenommen. Die Einverständniserklärung wird eine Checkbox enthalten, in der der Teilnehmer um sein Einverständnis gebeten wird, seine Blutproben für ergänzende Studien nach dem Ende der Hauptstudie aufzubewahren. Der Zugriff auf die Patientendaten steht nur den mit den Patienten verbundenen klinischen Forschern und klinischen Mitarbeitern zur Verfügung. Darüber hinaus ist der Zugriff auf den vollständigen Datensatz auf die an der Studie beteiligten klinischen Forscher beschränkt. Alle Protokolländerungen und größeren Ergänzungen werden den zuständigen Organisationen mitgeteilt: der Forschungsethikkommission, der dänischen Datenschutzbehörde und dem Studienregister für klinische Studien durch zusätzliche Protokolle. Unabhängig von der Schlussfolgerung aus den Studienergebnissen wird die Studie in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht. Eine laienhafte Beschreibung der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen wird den Studienteilnehmern per E-Mail zugesandt.

Teilnehmerbindung, Nachverfolgung und Rücktritt:

Sobald ein Patient eingeschrieben und randomisiert ist, wird die Forschungsgruppe alle angemessenen Anstrengungen unternehmen, um den Patienten während des gesamten Studienzeitraums zu verfolgen. Wenn der Patient seinen Termin zur Blutentnahme nicht wahrnimmt, wird der Patient telefonisch kontaktiert und ein neuer Termin zur Blutentnahme wird innerhalb der nächsten 24 Stunden vereinbart. Es wird erwartet, dass die Loss-to-Follow-up-Rate höchstens < 10 % beträgt.