Intravenös kontra oral hydrering för att minska risken för intravenös kontrastinducerad akut njurskada efter hjärtdatortomografi hos patienter med allvarlig kronisk njursjukdom (ENRICH)

Deltagare och studiemiljö:

Studien genomförs vid Odense Universitetssjukhus (OUH), som är ett tertiärt centrum. Området för inkludering täcker regionen Syddanmark, vilket motsvarar 1,25 miljoner medborgare i 22 kommuner i både stads- och landsbygdsmiljö. ENRICH-studien registrerar patienter med en eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 planerad för IV kontrast-CT med 60-100 ml CM. Studiepopulationen består av två kohorter med patienter som remitteras till CT-skanning med IV CM vid upparbetning av hjärt-kärlsjukdomar (t.ex. transkateter aortaklaffimplantation (TA-VI), angina, angiografi etc.) eller som en del av deras kardiovaskulära upparbetning före njurtransplantation.

Variabler:

SCr kommer att mätas vid baslinjen (< 7 dagar), dag 0, dag 2-3 och/eller dag 4-5 och dag 30. Ytterligare mätningar av SCr och eGFR kommer att utföras dag 7-21 hos patienter med ökande SCr dag 2-3 och/eller dag 4-5. Riskfaktorerna för CI-AKI kommer att samlas in vid dag 0 tillsammans med patienternas sjukdomshistoria och medicinanvändning. Blodprover för NGAL och cfDNA tas före injektion av CM och 4 timmar efter kontrast.

Analys av patienternas CT-skanning kommer att utföras, vilket resulterar i CT-data om de uppskattade förkalkningspoängen för kranskärlen, aorta (aorta ascendens, arcus aorta, aorta descendens, suprarenal, infrarenal), njurartärer och iliaca artärer, och bedömning av kransartärerna och njurstorlek och form. Den blivande kohorten följs under en 30-dagarsperiod för händelser av CI-AKI, dialysbehandling, hjärtsvikt och dödlighet av alla orsaker. All data kommer att skrivas in manuellt och lagras i vår Research Electronic Data Capture (RED-Cap) Database.

Efterlevnad av studieprotokollet:

Studien inkluderar en påminnelse om att följa efterlevnaden, som kommer att äga rum vid frågestunden innan samtyckesförklaringen undertecknas. Denna session kommer att innehålla:

• Instruktioner om studiens syfte, design, metod och användning.
• Information om hydreringsprotokollet och vätskebalansdiagram
• Instruktioner om tiderna för blodprov, inklusive information om tidpunkten för blodproverna, vilka parametrar som mäts, vikten av att följa tiderna och vad man ska göra vid missat blodprov.
• Vikten av att följa studieriktlinjer för att följa.

Extraktion, lagring och analys av biomaterial:

Den totala mängden blodprover motsvarar en standard på 6 blodprover, varav 4 standardblodprover på 4 mL analyseras för SCr vid olika tidpunkter. Om SCr-nivån har ökat signifikant i enlighet med CI-AKI inom 2-5 dagar efter kontrast från baslinjevärdena, krävs dessutom 1-2 standardblodprover på 4 mL för att utvärdera förloppet av eGFR och SCr. De sista 2 blodproverna på 10 ml vardera kommer att tas före CM-administrering och 4 timmar efter och förvaras vid -80 °C i vår biobank för senare analyser av NGAL och cfDNA. cfDNA analyseras vid institutionen för klinisk immunologi, och blodprover för NGAL analyseras i OPEN lab, OUH. I samtyckeförklaringen ber vi formellt patienten om samtycke till att överföra sina blodprover från vår biobank till en ny biobank avsedd för framtida forskning. Vi betonar att processen med att överföra patienternas biologiska material kommer att följa reglerna och bestämmelserna i den danska dataskyddslagen.

Effektberäkning:

Begränsade RCT-data finns om incidensen av CI-AKI hos patienter med svår CKD exponerade för IV CM [50, 51, 53, 54, 60]. Data från två metaanalyser av oral vs. IV hydrering för att förhindra CI-AKI efter kontrast-CT med IV CM hos polikliniska patienter har rapporterat CI-AKI-frekvenser lika med 7,7-9,5% [50, 51]. Ingen inkludering av patienter med svår CKD (stadium 4-5) begränsar datas generaliserbarhet till vår önskade population. Data om incidensen av CI-AKI efter kontrast-CT med IV CM bland öppenvårdspatienter med svår CKD är obefintliga. Således är urvalsstorleken för denna studie baserad på CI-AKI-hastigheterna för den enda RCT med en genomsnittlig eGFR som kommer nära våra inklusionskriterier. Denna studie jämförde oral hydrering och IV-hydrering för förekomsten av CI-AKI hos patienter med ett genomsnittligt eGFR = 32 ml/min/1,73 m2 [47]. Förutsatt att förekomsten av CI-AKI kommer att likna Dussol et al. med 5,2 % i IV-hydreringsgruppen och 6,6 % i den orala hydreringsgruppen, har vi beräknat vår provstorlek baserat på dessa förekomster. Vår studie har en styrka på 80% med en ensidig alfa på 5% som syftar till att upptäcka en absolut skillnad i CI-AKI mellan de två grupperna på mer än 5,9% (icke-underlägsenhetsgräns). Baserat på dessa antaganden och den statistiska utväxlingen kommer det att krävas en urvalsstorlek på 258 patienter för att vara 80 % säker på att den övre gränsen för ett ensidigt 95 % konfidensintervall (dvs. motsvarande ett 90 % dubbelsidigt konfidensintervall ) kommer att utesluta en skillnad till förmån för standardgruppen på mer än 5,9 %.

Randomisering och statistik:

Den randomiserade allokeringen till profylax med oral hydrering eller IV-hydrering genereras i REDCap, som är ett datorbaserat verktyg från OPEN. Randomiseringssekvenslistan genereras och implementeras i det datorbaserade randomiseringsverktyget av vår datahanterare och kommer att förbli okänd under hela studieperioden.

Alla analyser kommer att utföras på intention-to-treat-basis. Randomiseringen kommer att utföras som 2-4-2 blockrandomisering med stratifiering för DM, eGFR < 15 mL/min/1,73 m2, samt remissunderlag för hjärt-CT. P-värden < 0,05 anses vara statistiskt signifikanta. Baslinjekarakteristika presenteras som frekvenser, medelstandardavvikelse (SD), medianinterkvartilintervall (IQR) efter behov. Balansen av baslinjeegenskaperna jämförs i de två armarna med Fishers Exact Test eller Wilcoxon Rank Sum-testet som är lämpligt.

För det primära resultatet uppskattas incidensen av CI-AKI totalt och genom reversibilitet av CI-AKI på dag 30 i varje arm och presenteras i procent. Den övre gränsen för 95 % CI för skillnaden mellan CI-AKI-frekvenserna kommer att bestämmas för att överensstämma med vår ensidiga alfafrekvens på 0,05 (typ-I-felfrekvens). Liknande stratifierade analyser kommer att utföras på subgrupper, som består av patienter med endast en eller två SCr-mätningar för diagnostisering av CI-AKI. Logistiska regressionsanalyser kommer att utföras på våra förspecificerade undergrupper för att bedöma sambandet mellan CI-AKI-riskfaktorer och CI-AKI-incidensen. För att testa skillnaderna i profylaxens effekt på CI-AKI kommer p-värden för interaktion att härledas från multivariabel logistisk regression, inklusive vätskevägen och CI-AKI riskfaktorer. Risken för CI-AKI uppskattas från en generaliserad linjär modell som justerar för potentiella confounders, och risken presenteras som Odds-Ratio (OR).

För de sekundära resultaten kommer χ^2-test att användas för att testa statistiska skillnader i kategoriska variabler. Medelvärden för kontinuerliga variabler (njurfunktion, CT-data, intagningstid etc.) uppskattas och testas för statistiska skillnader mellan de två armarna och undergrupperna genom Students t-test för oberoende prover. Den individuella risken för dialysbehandling, hjärtsvikt och dödlighet av alla orsaker kommer att undersökas med hjälp av en konkurrerande riskanalys för att uppskatta 30 dagars kumulativ incidens och en Cox Proportional Hazard Model för att uppskatta Hazard Ratios. Om incidensen är markant låg kommer incidensen av varje sekundärt utfall att analyseras och beskrivas som för vanlig deskriptiv statistik. Analys av pre- och postprocedurellt NGAL och cfDNA utförs med ett oparat Mann-Whitney U-test. Reciever Operating Curves (ROC) justerade för SCr och Area Under Curve (AUC) kommer att göras för att bestämma NGAL:s och cfDNA:s noggrannhet i förutsägelsen av CI-AKI. Gränsvärden beräknas av Youdens index (referens). Positiva prediktiva värden (PPV) och negativa prediktiva värden (NPV) beräknas från känsligheten och specificiteten för respektive biomarkörer tillsammans med de positiva och negativa sannolikhetsförhållandena. Både binär regression och multivariabel logistisk regression justerad för CI-AKI-riskfaktorer utförs för att utvärdera NGAL:s och cfDNA:s individuella förmåga att detektera CI-AKI. Beräkningarna kommer att baseras på en härledningskohort och en valideringskohort, som kommer att omfatta de första 129 inkluderade patienterna respektive de sista 129 inkluderade patienterna. Samma analyser kommer också att utföras på hela studiepopulationen.

Säkerhet:

En interimsanalys kommer att utföras när inkluderingen är halvvägs gjord för att utvärdera den primära endpointen. Om interimsanalysen visar en signifikant skillnad i CI-AKI-incidensen till förmån för IV-hydrering, kommer styrgruppen att avsluta studien preliminärt.

Datahantering:

Datainmatning hanteras i REDCap av den ledande utredaren. REDCap är en onlinedatabas kopplad till OPENs server, som är utgiven av Region Syddanmark. Programmet är utvecklat specifikt för icke-kommersiell klinisk forskning och används för att registrera, koda och spara data online. Uppgifterna är krypterade i överensstämmelse med reglerna och bestämmelserna i den danska dataskyddslagen och god klinisk sed (GCP) för datainmatning och modifieringar. Datakvaliteten kommer kontinuerligt att främjas genom dubbel datainmatning från pappersdiagram. Datainmatningen och ändringar av data kommer att dokumenteras i REDCap-databasen genom loggning med tid- och datumstämplar. Datakvalitetsrapporter kommer regelbundet att sammanställas och skickas till dataansvariga för att upprätthålla en hög standard för datakvalitet och förbjuda inkonsekvenser och fel. Dessutom finns data i REDCap tillgängligt för Datatilsynet och Forskningsetiska kommittén under hela studieperioden.

Samtycke och spridning av ändringar:

Deltagande i studien är endast tillåtet efter ett undertecknat informerat samtycke i förväg. Samtyckesförklaringen kommer att samlas in av de ledande utredarna innan CM-exponering. Innan samtyckesförklaringen undertecknas kommer studiedeltagarna att ha deltagit i en grundlig frågestund med efterföljande möjlig överläggningstid på minst 24 timmar. Samtyckesförklaringen kommer att innehålla en kryssruta, där deltagaren ombeds att ge sitt samtycke till att lagra sina blodprover för kompletterande studier efter att den primära studien har avslutats. Tillgång till patienternas data är endast tillgänglig för de kliniska forskarna och klinisk personal som är knuten till patienterna. Dessutom är tillgången till den fullständiga datamängden begränsad till de kliniska forskare som är associerade med studien. Alla protokolländringar och större ändringar kommer att meddelas de relevanta organisationerna: Forskningsetiska kommittén, Danmarks dataskyddsmyndighet och försöksregistret för kliniska prövningar genom ytterligare protokoll. Oavsett slutsatsen från studieresultaten kommer studien att publiceras i internationella peer-reviewade tidskrifter. En lekmannabeskrivning av studiens resultat och slutsatser kommer att skickas till studiedeltagarna via e-post.

Deltagarbehållning, uppföljning och tillbakadragande:

När en patient väl är inskriven och randomiserad kommer forskargruppen att göra alla rimliga ansträngningar för att följa patienten under hela studieperioden. Om patienten uteblir vid sin tid för blodprovstagning kontaktas patienten per telefon och en ny tid för blodprovstagning bokas inom det närmaste dygnet. Det förväntas att graden av förlust till uppföljning kommer att vara högst <10 %.