复发性多发性硬化症中停用 Ocrelizumab (AMS05)
Ocrelizumab 在早期复发性多发性硬化症中的随机、盲法停药试验 (AMS05)
研究概览
详细说明
本研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，针对早期 RMS 患者的 OCR 治疗停药。 所有符合条件的参与者都将使用标准批准的给药时间表开始 OCR，即两次 300 毫克输注，间隔 14 天（即第 0 天和第 14 天），总共 600 毫克，然后在第 6 个月和第 12 个月输注 600 毫克。 在第 12 个月，参与者将被随机分配 (1:1:1) 到三个组中的一个，从第 18 个月开始进行随机治疗： 第 1 组：每 6 个月注射一次安慰剂；第 2 组：在第 18 个月和第 24 个月进行 OCR 输注，然后在第 24 个月后每 6 个月切换为安慰剂输注；第 3 组：每 6 个月进行一次 OCR 输注。 治疗期总共为48个月。
该研究将包括以下阶段，参与者将接受研究评估，包括身体检查、神经系统检查、EDSS、LCLA、SDMT、MFIS、MSQOL-54、PHQ9、EQ-5D-5L，以及频繁的联合注册研究质量MRI 以敏感地评估新的炎症性疾病活动（新的或扩大的 T2 病变），按照下面详细描述的时间表。 生物采样包括用于功能性免疫分析的血液样本和用于微生物组研究的粪便样本。 基于生物标志物的评估将包括但不限于 NfL 和 B 细胞水平。
放映期：
获得知情同意后，将执行所有筛选评估和确定资格的程序。 这些可以在 30 天筛选窗口内的一次或多次研究访问中完成。 生物采样将包括 2 个在 OCR 治疗开始之前获得的样本。
开放标签治疗期：
符合所有入组资格标准的参与者将使用经批准的标准管理在 OCR 上启动，并将根据下述护理临床疗效和安全性监测标准进行为期 12 个月的随访。 在 6 个月和 12 个月时进行生物采样，在随机化之前（14 天 +/- 7 天随机化和随机化当天）采集 2 个样本。 在开放标签治疗期间停止研究治疗的参与者被要求仅在第 6 个月和第 12 个月返回进行预定的研究访问，如果这些还没有发生的话。
盲法治疗期：
在第 12 个月，参与者将被随机分配 (1:1:1) 至：（第 1 组）每 6 个月接受一次安慰剂输注； （第 2 组）继续 OCR 12 个月，然后改用安慰剂输注；或者（第 3 组）继续每 6 个月进行一次 OCR 输注。 盲法治疗期将延长至第 48 个月或直到观察到新的疾病活动。 盲法治疗期间的所有参与者都将在临床上受到密切监测，并使用标准方案频繁研究 3Tesla (3T) MRI，该方案评估随机化后观察到的任何新炎症性疾病活动的发展。 这种新的炎症性疾病活动的发展将代表主要研究终点。 它将定义为以下任何一项或多项：(1) 一次或多次新的临床复发（参见复发定义）或 (2) 新疾病活动的频繁（每 3 个月）连续扫描的 MRI 证据。 中央成像分析将识别事件新的或扩大的 MRI T2 病变，与随机化时间（第 12 个月）及之后记录在每个参与者中的普遍脑损伤进行比较。
频繁的生物采样将包括在 48 个月的研究结束时每 3 个月收集一次血液样本，每 6 个月收集一次粪便样本。
非盲随访期：
对于在第 48 个月之前停止研究治疗的参与者，包括那些在上文定义的随机分组后出现新疾病活动而达到主要终点的参与者，将按照第 3.5.1 节所述公开和讨论盲法治疗分配。 参与者可能会接受 OCR 或其他治疗，并根据事件时间表继续进行研究评估。
重建 B 细胞和非 B 细胞（T 细胞和骨髓细胞）的功能性免疫反应谱将在受益于复发生物学持久缓解的参与者与未受益者之间进行比较，以确定细胞免疫反应谱可能是持久耐受状态与缺乏持久耐受状态的基础。
安全跟进：
在第 48 个月之前接受 OCR 治疗的参与者将在最后一次服药后 6 个月进行电话访问。 如果存在安全问题，可以将参与者带入计划外访问。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Yale School of Medicine
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、美国、20007
- MedStar Georgetown University Hospital
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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Worcester、Massachusetts、美国、01655
- University of Massachusetts Memorial Medical Center
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New Jersey
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Livingston、New Jersey、美国、07039
- RWJ Barnabas Health
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New York
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New York、New York、美国、10007
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Rochester、New York、美国、14627
- University of Rochester Medical Center
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- Oklahoma Medical Research Foundation
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Houston、Texas、美国、77030
- The University of Texas Health Science Center at Houston, McGovern Medical School
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Virginia
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Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University School of Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 至少有一次临床发作满足早期多发性硬化症 (MS) 事件后长达 2 年的 McDonald 2017 标准，并且可以通过磁共振成像 (MRI) 或基于寡克隆带在临床上及时传播(OCB) 积极性
- 从第一个症状开始，病程长度≤ 2 年
对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和最后一次服用研究药物后至少 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用有效的避孕方法：
- 如果女性处于初潮后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力)
- 避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、成熟的抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
- 应根据临床试验的持续时间以及参与者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
- 必须始终使用杀精子剂作为屏障方法的补充
- 使用食品和药物管理局 (FDA) 授权或许可的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2（SARS-CoV-2 疫苗）之一进行免疫接种
排除标准：
- 参与者不能或不愿提供书面知情同意书或遵守研究方案
- 原发性进行性多发性硬化症 (PPMS)、进行性复发性多发性硬化症 (PRMS) 或继发性进行性多发性硬化症 (SPMS) 的病史
- 身体中的任何金属材料或电子设备，或妨碍参与者进行磁共振成像 (MRI) 的情况
其他神经系统疾病的已知存在或病史，包括但不限于以下：
- 缺血性脑血管疾病，包括但不限于短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血、脑血栓形成、脑栓塞或脑出血
- 中枢神经系统 (CNS) 或脊髓肿瘤、脊髓病的代谢或感染原因、遗传性进行性中枢神经系统疾病、中枢神经系统结节病或可能导致进行性神经系统疾病或影响执行研究评估能力的系统性自身免疫性疾病
怀孕或哺乳
一种。有生育能力的女性参与者在筛选时必须进行阴性尿妊娠试验
- 在研究过程中可能需要用皮质类固醇或免疫抑制剂进行慢性全身治疗的任何伴随疾病
- 缺乏外周静脉通路
- 对人源化或鼠单克隆抗体有严重过敏或过敏反应史
- 重大的、未充分控制的（例如 指示的诊断评估或需要的药物改变）疾病，例如心血管（包括心律失常）、肺（包括阻塞性肺病）、肾脏、肝脏、内分泌和胃肠道疾病或研究者认为可能排除的任何其他重大疾病参加研究的参与者
- 筛选访问时纽约心脏协会 (NYHA) 心力衰竭 III 级或更高级别的功能状态
- 已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌感染或其他感染（包括结核病 [TB] 或非典型分枝杆菌病，但不包括皮肤或指甲的有限浅表真菌或病毒感染）或任何需要住院或接受静脉注射治疗的严重感染发作（ IV) 基线访视前 4 周内使用抗生素或基线访视前 2 周内口服抗生素
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、梅毒或结核病的活动性或慢性感染（见下文实验室测试）
- 过去或现在感染乙型肝炎或丙型肝炎的证据，包括治疗过的乙型肝炎或丙型肝炎。乙型肝炎免疫接种后的乙型肝炎表面抗体不被视为过去感染的证据
- 已知的活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤复发的主动监测，包括实体瘤和血液恶性肿瘤，基底细胞除外，原位皮肤鳞状细胞癌，以及已切除且边缘清晰的子宫颈原位癌
- 物质使用障碍，包括在过去一年内反复使用酒精和/或药物，与未能履行工作、学校或家庭的主要责任相关的临床显着损害相关
- 在基线前 6 周内收到活疫苗；在极少数情况下，当参与者需要接种活疫苗时，筛选期可能需要延长，但不能超过 8 周
口服或静脉注射皮质类固醇的禁忌症或严重不耐受，包括根据国家标签给予的静脉内 (IV) 甲基强的松龙，包括：
- 精神病不受治疗控制
- 对前述类固醇的任何成分或赋形剂过敏
- 使用任何多发性硬化症 (MS) 疾病缓解疗法 (DMT) 进行治疗，包括但不限于：醋酸格拉替雷制剂、β-干扰素制剂、芬戈莫德和相关药物、富马酸盐、克拉屈滨、那他珠单抗、抗 CD20 分子、阿仑单抗和化疗药物代理商
- 当前或既往使用任何研究药物进行治疗或使用任何 MS 实验程序进行治疗（例如 慢性脑脊髓静脉功能不全的治疗）
- 筛选前 4 周内全身皮质类固醇治疗
化验结果如下：
一种。阳性感染筛查试验：
一世。丙型肝炎 (HCV) 抗体，如果 HCV RNA 聚合酶链反应 (PCR) 筛查呈阳性
二.快速血浆反应素 (RPR)
三.艾滋病病毒
四. 在筛选后十二个月内或十二个月内：
- 阳性 QuantiFERON(R)-TB Gold 试验或阳性纯化蛋白衍生物结核菌素皮肤试验 (PPD)（>5mm 硬结，无论是否接种卡介苗 [BCG] 疫苗），除非已记录完成活动性结核病治疗
不确定的 QuantiFERON(R)-TB Gold 测试，除非随后进行阴性 PPD 或阴性 QuantiFERON(R)-TB Gold 测试以及咨询当地传染病 (ID) 部门并获得批准
b. CD4计数
C。血清 IgG 水平
d.血清 IgM 水平
e.终末期肾病估计肾小球滤过率 (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m^2 使用慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程
F。天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) >= 2.0 x 正常值上限 (ULN)
G。血小板计数 < 100,000 plt/mcL (< 100 x 10^9/L)
H。血红蛋白 < 10 克/分升
一世。中性粒细胞总数 < 1.5 x 10^3/mL
- 过去或现在的健康问题或以上未列出的体格检查或实验室测试结果，研究者认为，参与研究可能会带来额外风险，可能会干扰参与者遵守研究要求的能力，或可能影响从研究中获得的数据的质量或解释
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：奥瑞珠单抗臂
所有符合资格的参与者将使用标准批准的给药方案开始 OCR，即间隔 14 天（即第 0 天和第 14 天）两次输注 300 毫克，总共 600 毫克，然后在第 6、12、18 个月输注 600 毫克、24。 在该组中，参与者将继续每 6 个月接受一次 OCR 输注，直至第 48 个月。 |
两次 300 mg 静脉内 (IV) OCR 输注，间隔 14 天（即第 0 天和第 14 天），总共 600 mg，随后从第 6 个月到第 48 个月，每 6 个月进行一次 600 mg OCR 输注。
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂臂
所有符合资格的参与者将使用标准批准的给药方案开始 OCR，即间隔 14 天（即第 0 天和第 14 天）两次输注 300 毫克，总共 600 毫克，然后在第 6、12、18 个月输注 600 毫克、24。 在这一组中，从第 30 个月开始，参与者将每 6 个月接受一次安慰剂输注，直到第 48 个月。 |
从第 30 个月到第 48 个月，每 6 个月注射一次安慰剂。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无临床复发
大体时间：从第24个月到第48个月
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复发疾病活动的持久缓解。 这定义为从第24个月到第48个月无新的复发疾病活动。 这包括无临床复发以及无通过MRI定义的MS疾病活动证据（定义为新发或扩大的T2病灶）。 |
从第24个月到第48个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生严重不良事件 (SAE) 的参与者比例
大体时间：第 0 个月到第 48 个月
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第 0 个月到第 48 个月
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3 级或更高级别感染的参与者比例
大体时间：第 0 个月到第 48 个月
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第 0 个月到第 48 个月
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患有恶性肿瘤的参与者比例
大体时间：第 0 个月到第 48 个月
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第 0 个月到第 48 个月
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经历输液相关反应的参与者比例
大体时间：第 0 个月到第 48 个月
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定义为输注后 24 小时内任何至少可能相关的 3 级或更高级别事件的不良反应
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第 0 个月到第 48 个月
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经历至少一次 3 级或以上不良事件的参与者比例
大体时间：第 0 个月到第 48 个月
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使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 5.0 版。 根据 NCI-CTCAE 手册中的以下标准，不良事件将按照 1 至 5 级进行分级： 1 级 = 轻度不良事件 2 级 = 中度不良事件 3 级 = 严重或有医学意义的不良事件 4 级 = 危及生命的后果；需要紧急干预 5 级 = 死亡 |
第 0 个月到第 48 个月
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扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分的变化
大体时间：第 24 个月至第 48 个月
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扩展残疾状态量表 (EDSS) 分数的最小值为零，最大值为 10，分数越高意味着结果越差。
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第 24 个月至第 48 个月
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第 48 个月时，表现出持久疾病缓解与未表现出持久疾病缓解的参与者中表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的 B 细胞与表达白细胞介素 10 (IL-10) 的 B 细胞的比率
大体时间：第 24 个月至第 48 个月
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第 24 个月至第 48 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Amit Bar-Or, M.D.、University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine: Department of Neurology
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- DAIT AMS05
- U01AI195194 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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