通过 CRP 指导的管理在 AECOPD 中进行抗生素管理

介绍

迫切需要在抗微生物药物耐药性方面取得多项小成功。 2015 年的全球行动计划重申了解决抗生素滥用和细菌耐药性问题的重要性，这正在危及我们管理传染病的能力。 抗生素耐药性预计将在未来 10 年内造成灾难性的经济影响，使 2400 万人陷入极端贫困，到 2050 年估计每年将导致 1000 万人死亡。 有证据表明，延长疗程的抗生素绝不优于较短的抗生素疗程。 医院和初级保健中广谱抗生素的过度处方已成为全球关注的问题，并推动了通过负责任地使用抗生素作为治疗和预防措施来保护患者安全的举措。 在最近的一项分析中，从香港 AECOPD 患者的痰液培养物中鉴定出的致病菌中，有 55% 已证明对至少一种抗生素具有耐药性。 即使是相对较小的处方变化也可能对人群水平的耐药性产生有益影响。

需要改进 AECOPD 抗生素处方的决策。 国际指南（GOLD 策略）根据自我报告的主观 AECOPD 特征和细菌感染风险，推荐使用覆盖常见呼吸道病原体的经验性广谱抗生素进行急性管理。 抗生素治疗的最佳持续时间的证据尚不清楚。 据报道，美国 87% 的 AECOPD 患者使用了抗生素，英国为 74%，香港为 96%。 AECOPD 在 2019 年贡献了 21,000 例当地医院入院和再入院病例。 AECOPD 由感染性和非感染性诱发因素引发，尽管 30% 尚未确定。 感染者中细菌感染仅占35%-57%。 抗生素使用不当可能会增加不良事件的风险，例如艰难梭菌结肠炎。 此外，这赋予了多重耐药细菌在气道定植的易感性，增加了 COPD 患者肺部携带耐药微生物的风险，进而导致肺炎恶化或进展。 研究人员发现，从 AECOPD 患者的痰液培养中鉴定出的病原菌中，有 55% 对一种或多种抗生素具有耐药性。

C 反应蛋白 (CRP) 可以帮助医生做出更合适的抗生素决定。 C 反应蛋白 (CRP) 是肝脏响应细菌感染而分泌的一种急性期反应物。 它在组织损伤/炎症后 4 至 6 小时内合成，每 8 小时水平翻一番，约 36 小时达到峰值。 细菌感染患者的 CRP 显着升高，表明 CRP 值升高时抗生素治疗效果更好。 CRP 已被证明对 AECOPD 具有高度选择性，并且当与 AECOPD 症状学一起解释时，它具有出色的诊断准确性。 住院 AECOPD 患者的 CRP 升高 (>5 mg/dL) 与胸部感染有关，这意味着抗生素在该组中具有治疗作用。 然而，在 CRP 水平正常的人群中，抗生素并没有提供比安慰剂更高的益处。

别人完成的工作

CRP 指导的抗生素处方是有效和安全的。 在接受 CRP 指导处方的住院 AECOPD 患者中（如果 CRP 50 mg/L，即 5mg/dL，则进行抗生素治疗）与接受标准 GOLD 治疗的对照组相比，与 GOLD 组相比，CRP 组接受抗生素治疗的患者更少（31.7 % 对比 46.2%，p=0.028；调整后的比值比 (OR) 0.178，95% CI 0.077-0.411， p=0.029)，两组间的治疗效果无显着差异。 然而，两组的抗生素停用均以临床判断为指导。 CRP 组和对照组的 30 天治疗失败率几乎相等（44.5% 对 45.5%， p=0.881），至下一次恶化的时间相当（32 天对 28 天，p=0.713），住院时间也相似（7 天对 6 天，p=0.206）。 在第 30 天，症状评分和生活质量没有差异，也没有检测到严重的不良事件。

CRP 指导的抗生素停药也是安全的。 一项涉及 504 名成人的多中心试验确定了 CRP 指导持续时间或固定 7 天持续时间的抗生素治疗在临床上是否不劣于无并发症革兰氏阴性菌血症患者的固定 14 天持续时间。 主要结果是 30 天时的临床失败率，在 CRP 指导的经历复发性菌血症、局部化脓性并发症、远处并发症、因临床恶化而重新开始抗生素治疗或任何原因死亡的患者中，这一比例为 2.4% ，相比之下，7 天组的失败率为 6.6%，14 天组为 5.5%。 CRP 指导的治疗达到了 10% 的劣势。

研究团队所做的工作

该团队在使用 AECOPD 进行抗生素管理试验方面经验丰富。 Butler 教授和他的研究团队研究了在英国初级保健实践中是否可以使用床旁 CRP 实验室检测来安全地指导（并可能减少）针对 AECOPD 的抗生素处方。 在这项多中心、开放标签、随机对照试验中，653 名 AECOPD 患者被随机分配到 CRP 指导的治疗组或常规（GOLD 策略）护理组。 结果显示，CRP 组患者在随机分组后 28 天内报告的抗生素使用较少（57.0% 对 77.4%， 调整后的 OR 0.31，95% CI 0.20 至 0.47）和轻度较低（更好）的临床 COPD 问卷评分在 2 周时（调整后的平均差 -0.19 分，90% CI -0.33 至 -0.05）。 与常规护理组相比，CRP 指导组在初次会诊时使用抗生素的频率较低（47.7% 对 69.7%， 调整后的 OR 0.31，95% CI 0.21 至 0.45）。 没有对患者造成伤害的证据，包括在 4 周的随访中肺炎的诊断没有差异，与抗生素相关的不良事件也没有差异。 Prins 的研究和本研究都提供了证据，证明 CRP 指导的抗生素处方在减少抗生素使用方面的益处，以及对 AECOPD 患者临床结果的非劣效性，包括 30 天治疗失败、住院时间、症状评分、肺炎的诊断、生活质量和不良事件。

在之前的研究中，发现 33% 的 CRP 水平较低的患者使用了抗生素，尽管指南表明抗生素可能没有益处。 患者因素，如对抗生素的期望、在咨询临床医生之前获得抗生素以及缺乏明确的指南，都会影响临床医生针对急性呼吸道症状的抗生素处方行为。 之前的报告还表明，CRP 的风险规避和较长的周转时间导致他们开抗生素处方。

当地情况已得到充分研究。 Hui 教授（共同申请人）和 Ko 博士（合作者）发现只有 48.7% 的 AECOPD 患者可以确定感染性病因。 40.8%的痰培养呈阳性。 最常见的细菌是肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。

A&E 是开始 AECOPD 抗生素管理的理想场所。 香港的研究团队也进行了前期工作，以确保问题的重要性、数据收集的可行性以及与具有可用 CRP 水平的 AECOPD 患者相关的初步结果。 2019 年有 21,129 名患者通过 A&E 进入急诊内科病房和内科病房（平均年龄 79 岁（IQR 71-86））。 CRP 升高与 ICU 入院或死亡的比值比加倍相关（比值比 2.06，95%CI 1.75 - 2.43）。 分析表明，96% 的 CRP 正常的患者服用了抗生素。 在 CRP 正常的患者中，未经调整的统计数据表明，未使用抗生素的患者因恶化需要入住 ICU 和死亡的比值比较低 (p<0.01)。 总体而言，AECOPD 患者平均服用抗生素 9.4 天 (SD 10.3)，但 CRP 升高的平均持续时间为 6.4 天 (SD 6.8)。 有机会缩短某些 AECOPD 患者的抗菌治疗方案。 由于个性化抗生素治疗可能会减少医疗资源的使用，研究人员试图根据临床决策和 CRP 结果来确定 AECOPD 患者的最佳抗生素治疗持续时间。

研究差距

1. 抗生素管理包括适当的处方和及时停止抗生素治疗。 有限的证据为 A&E 中 AECOPD 的抗生素处方实践提供信息。 没有关于 CRP 指导的抗生素停药的信息。
2. 先前对有严重症状和严重结果的住院 AECOPD 患者的研究力度不足。
3. 缺乏对 AECOPD 患者 CRP 指导的抗生素治疗的成本效益分析。

临床问题

在急诊室的成年 AECOPD 患者中，与常规护理相比，CRP 指导的抗生素治疗是否会导致更短的抗生素持续时间而不会对临床 COPD 健康状况产生负面影响？

要测试的目标和假设：

本研究旨在确定连续 CRP 水平指导的临床判断是否可以安全且具有成本效益地用于在急诊科更好地将 AECOPD 的抗生素治疗（包括治疗和停药）靶向最有可能受益的患者，以便整体在不影响 COPD 相关健康状况的情况下减少抗生素暴露时间。

主要目标是确定在 AECOPD 的常规护理中增加系列 CRP 水平是否会导致抗生素持续时间缩短，共同主要目标是确定在 AECOPD 常规护理中增加系列 CRP 水平是否非劣效仅进行常规护理，根据 CCQ 衡量的 COPD 健康状况。

次要目标是在 AECOPD 患者的常规护理中增加系列 CRP 水平的有效性：

• 通过 EQ-5D-5L 测量的一般健康状况
• 抗生素的副作用
• 个体化 CRP 指导的抗生素治疗的成本效益。

研究人员假设：

(i) 对于 CRP 指导的抗生素治疗（包括处方和停药），AECOPD 患者 28 天内的抗生素持续时间（定义为“抗生素治疗的天数”）将显着低于常规护理

(ii) 通过临床 COPD 问卷 (CCQ) 测量的 COPD 健康状况在两组之间没有统计学上的显着差异；

(iii) 通过 EQ-5D-5L 衡量的 AECOPD 患者的一般健康状况在两组之间不会有显着差异

(iv) 抗生素治疗对 AECOPD 患者的不良反应在两组之间不会有显着差异

(v) CRP 指导的抗生素治疗将比常规治疗更具成本效益