Antibiotické správcovství v AECOPD prostřednictvím CRP-Guided Management

Úvod

Je naléhavě zapotřebí několika malých úspěchů proti antimikrobiální rezistenci. Globální akční plán z roku 2015 znovu zdůraznil důležitost řešení zneužívání antimikrobiálních látek a bakteriální rezistence, které ohrožují naši schopnost zvládat infekční nemoci. Předpokládá se, že antimikrobiální rezistence způsobí v příštích 10 letech katastrofické ekonomické dopady tím, že uvede 24 milionů lidí do extrémní chudoby, a do roku 2050 povede k odhadovaným 10 milionům úmrtí ročně. Důkazy ukázaly, že prodloužená léčba antibiotiky není v žádném případě lepší než kratší. Nadměrné předepisování širokospektrých antibiotik v nemocnicích i v primární péči se stalo celosvětovým problémem a podnítilo iniciativy k zajištění bezpečnosti pacientů prostřednictvím odpovědného používání antibiotik jako léčby a profylaxe. V nedávné analýze 55 % patogenních bakterií identifikovaných v kultuře sputa od pacientů s AECHOCHP v Hong Kongu prokázalo rezistenci na alespoň jedno antibiotikum. I relativně malé změny v předepisování budou mít pravděpodobně příznivé účinky na rezistenci na úrovni populace.

Existuje potřeba lepšího rozhodování o předepisování antibiotik u AECHOPD. Mezinárodní směrnice (strategie GOLD) doporučuje empirická širokospektrá antibiotika pokrývající běžné respirační patogeny pro akutní léčbu na základě subjektivních znaků AECHOCHP a rizika bakteriální infekce. Důkazy pro optimální trvání antibiotické léčby jsou nejasné. Antibiotika jsou údajně používána u 87 % pacientů s AECHOCHP v USA, 74 % ve Spojeném království a 96 % v Hongkongu. AECHOPD přispěla v roce 2019 k 21 000 epizodám přijetí do místní nemocnice a zpětnému přijetí. AECOPD je spouštěna infekčními a neinfekčními precipitanty, ačkoli 30 % není určeno. Bakteriální infekce tvoří pouze 35%-57% infikovaných. Nevhodné užívání antibiotik může zvýšit riziko nežádoucích účinků, jako je kolitida Clostridioides difficile. Navíc to propůjčuje predispozici ke kolonizaci dýchacích cest multirezistentními bakteriemi, což zvyšuje riziko pacientů s CHOPN, že budou mít v plicích rezistentní organismy a následně exacerbaci nebo progresi pneumonie. Vyšetřovatelé zjistili, že 55 % patogenních bakterií identifikovaných z kultivace sputa u pacientů s AECOPD bylo rezistentních na 1 nebo více antibiotik.

C-reaktivní protein (CRP) může lékařům pomoci učinit vhodnější rozhodnutí o antibiotikách. C-reaktivní protein (CRP) je reaktant akutní fáze vylučovaný játry v reakci na bakteriální infekce. Je syntetizován během 4 až 6 hodin po poranění/zánětu tkáně a jeho hladiny se zdvojnásobují každých 8 hodin, přičemž vrcholy dosahují přibližně 36 hodin. CRP je významně zvýšené u pacientů s bakteriální infekcí, což představuje lepší léčebný efekt antibiotiky při zvýšených hodnotách CRP. Ukázalo se, že CRP je vysoce selektivní pro AECHOPD a má vynikající diagnostickou přesnost, pokud je interpretována společně se symptomatologií AECHOPD. Zvýšené hodnoty CRP (>5 mg/dl) u hospitalizovaných pacientů s AECHOCHP jsou spojeny s infekcemi hrudníku, z čehož vyplývá léčebná role antibiotik v této skupině. Přesto antibiotika nenabízela vyšší přínos než placebo u pacientů s normální hladinou CRP.

Práce, kterou vykonali jiní

Předepisování antibiotik podle CRP je účinné a bezpečné. U hospitalizovaných pacientů s AECHOPD s preskripcí řízenou CRP (antibiotická léčba, pokud CRP ⩾50 mg/l, tj. 5 mg/dl) oproti kontrolní skupině se standardní léčbou GOLD bylo předepsáno méně pacientů ve skupině CRP ve srovnání se skupinou GOLD (31,7 % oproti 46,2 %, p=0,028; upravený poměr šancí (OR) 0,178, 95% CI 0,077-0,411, p=0,029), bez významného rozdílu v účincích léčby mezi oběma skupinami. Přesto se vysazení antibiotik v obou skupinách řídilo klinickým úsudkem. Míra selhání 30denní léčby byla téměř stejná v CRP a kontrolních skupinách (44,5 % vs. 45,5 %, p=0,881), doba do další exacerbace byla srovnatelná (32 dnů vs. 28 dnů, p=0,713) a obdobná byla i délka hospitalizace (7 dnů vs. 6 dnů, p=0,206). 30. den nebyl žádný rozdíl ve skóre symptomů a kvalitě života a nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky.

Bezpečné je i vysazení antibiotik řízené CRP. V multicentrické studii zahrnující 504 dospělých bylo stanoveno, zda antibiotická terapie s délkou trvání řízenou CRP nebo fixní délkou trvání 7 dnů byla klinicky non-inferiorní než fixní 14denní délka u pacientů s nekomplikovanou gramnegativní bakteriémií. Hlavním výsledkem byla míra klinického selhání po 30 dnech, která byla 2,4 % u pacientů vedených CRP, u kterých došlo k recidivující bakteriémii, lokálním hnisavým komplikacím, vzdáleným komplikacím, opětovnému zahájení antibiotické léčby v důsledku klinického zhoršení nebo k mortalitě z jakékoli příčiny. ve srovnání s mírou selhání 6,6 % ve skupině po 7 dnech a 5,5 % ve skupině po 14 dnech. Léčba řízená CRP dosáhla 10% hranice pro méněcennost.

Práce provedená výzkumným týmem

Tým má zkušenosti s prováděním zkoušek antibiotického dozoru s AECHOCHP. Profesor Butler a jeho výzkumný tým zkoumali, zda by laboratorní testování CRP v místě péče mohlo být použito k bezpečnému vedení (a možná snížení) předepisování antibiotik pro AECHOCHP v praxi primární péče ve Spojeném království. V této multicentrické, otevřené, randomizované kontrolované studii bylo 653 pacientů s AECHOCHP randomizováno buď do léčebné skupiny řízené CRP, nebo do skupiny obvyklé péče (strategie GOLD). Výsledky ukázaly, že pacienti ve skupině CRP hlásili méně užívání antibiotik během 28 dnů od randomizace (57,0 % vs. 77,4 %, upravené OR 0,31, 95% CI 0,20 až 0,47) a mírně nižší (lepší) skóre klinického dotazníku CHOPN po 2 týdnech (upravený průměrný rozdíl -0,19 bodu, 90% CI -0,33 až -0,05). Antibiotika byla na úvodní konzultaci předepisována méně často ve skupině řízené CRP ve srovnání se skupinou s obvyklou péčí (47,7 % vs. 69,7 %, upravený OR 0,31, 95% CI 0,21 až 0,45). Nebylo prokázáno poškození pacientů, včetně žádných rozdílů v diagnóze pneumonie při 4týdenním sledování a žádné rozdíly v nežádoucích účincích souvisejících s antibiotiky. Jak Prinsova studie, tak tato studie poskytují důkazy o výhodách předepisování antibiotik řízených CRP s ohledem na menší užívání antibiotik a neméněcennost klinických výsledků u pacientů s AECHOCHP, včetně 30denního selhání léčby, délky pobytu, skóre symptomů, diagnostika pneumonie, kvalita života a nežádoucí účinky.

V předchozí studii bylo zjištěno, že antibiotika byla předepsána u 33 % pacientů, kteří měli nízké hladiny CRP, i když doporučení naznačovala, že antibiotika pravděpodobně nebudou přínosná. Faktory pacienta, jako je očekávání antibiotik, přístup k antibiotikům před konzultací s lékařem a nedostatek jasných pokynů, mohou ovlivnit chování lékařů předepisujících antibiotika pro akutní respirační symptomy. Předchozí zprávy také naznačovaly, že averze k riziku a dlouhá doba obrátky CRP je přiměly předepisovat antibiotika.

Místní situace byla dobře prostudována. Profesor Hui (spolužadatel) a Dr. Ko (spolupracovník) zjistili, že infekční etiologii lze zjistit pouze u 48,7 % pacientů s AECHOCHP. 40,8 % kultivace sputa bylo pozitivních. Nejběžnější identifikované bakterie byly Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa a Haemophilus influenza.

A&E je ideálním místem pro zahájení antibiotického dozoru pro AECHOCHP. Výzkumný tým v Hong Kongu také provedl předchozí práci, aby zajistil závažnost problému, proveditelnost sběru dat a předběžné výsledky relevantní pro pacienty s AECHOPD s dostupnými hladinami CRP. V roce 2019 bylo prostřednictvím A&E přijato na oddělení urgentní medicíny a lékařská oddělení 21 129 pacientů (průměrný věk 79 let (IQR 71-86)). Zvýšené CRP bylo spojeno s dvojnásobným poměrem pravděpodobností přijetí na JIP nebo úmrtím (poměr šancí 2,06, 95% CI 1,75 - 2,43). Analýza ukazuje, že 96 % pacientů s normálním CRP dostávalo antibiotika. Mezi pacienty s normálním CRP neupravené statistiky naznačovaly, že osoby bez antibiotik neměly nižší poměr šancí na zhoršení vyžadující přijetí na JIP a na úmrtí (p<0,01). Celkově byla pacientům s AECHOPD předepisována antibiotika v průměru na 9,4 dne (SD 10,3), ale průměrné trvání zvýšeného CRP bylo 6,4 dne (SD 6,8). U některých pacientů s AECHOPD existuje možnost zkrátit antimikrobiální režim. Protože personalizovaná léčba antibiotiky může snížit využití zdrojů zdravotní péče, výzkumníci se snažili určit optimální dobu trvání antibiotické terapie pro pacienty s AECHOPD na základě klinického rozhodování a výsledků CRP.

Výzkum mezer

1. Antibiotická péče zahrnuje jak vhodné předepisování, tak včasné ukončení antibiotické léčby. Omezené důkazy informují o praxi předepisování antibiotik pro AECOPD v A&E. Chybí informace o vysazení antibiotik na základě CRP.
2. Předchozí studie s hospitalizovanými pacienty s AECHOCHP se závažnými symptomy a závažnými výsledky nebyly dostatečně výkonné.
3. Chybí analýzy nákladové efektivity antibiotické léčby řízené CRP u pacientů s AECHOPD.

Klinická otázka

Vede u dospělých pacientů s AECHOPN na odděleních urgentního příjmu antibiotická léčba vedená CRP ve srovnání s obvyklou péčí ke kratšímu trvání antibiotik bez negativního dopadu na klinický zdravotní stav CHOPN?

Cíle a hypotézy k testování:

Tato studie se snaží zjistit, zda lze klinický úsudek řízený sériovou hladinou CRP bezpečně a nákladově efektivně použít k lepšímu zacílení antibiotické léčby (zahrnující léčbu i vysazení) u AECHOPD na pohotovostních odděleních na ta, která s největší pravděpodobností prospějí, takže celkově doba expozice antibiotik je zkrácena, aniž by došlo ke zhoršení zdravotního stavu souvisejícího s CHOPN.

Primárním cílem je určit, zda přidání sériových hladin CRP k obvyklé péči o AECHOPD vede ke kratšímu trvání antibiotik. Hlavním cílem je určit, zda přidání sériových hladin CRP k obvyklé péči o AECHOPD není horší. pouze na běžnou péči, na zdravotní stav CHOPN měřený pomocí CCQ.

Sekundárními cíli je účinnost přidání sériových hladin CRP k obvyklé péči u pacientů s AECHOPD na:

• Celkový zdravotní stav měřený pomocí EQ-5D-5L
• Nežádoucí účinky antibiotik
• Efektivita nákladů na individuální léčbu antibiotiky řízenou CRP.

Vyšetřovatelé předpokládají, že:

i) trvání antibiotik (definované jako „počet dní antibiotické léčby“) za 28 dní u pacientů s AECHOCHP bude významně kratší u antibiotické léčby řízené CRP (včetně předepisování a vysazení) než běžná péče

(ii) zdravotní stav CHOPN měřený pomocí klinického dotazníku COPD (CCQ) nemá statisticky významný rozdíl mezi dvěma skupinami;

(iii) celkový zdravotní stav pacientů s AECHOCHP měřený pomocí EQ-5D-5L se mezi těmito dvěma skupinami nebude významně lišit

(iv) nežádoucí účinky antibiotické léčby u pacientů s AECHOCHP se mezi těmito dvěma skupinami nebudou významně lišit

(v) Léčba antibiotiky vedená CRP bude nákladově efektivnější než běžná péče