Stewardship antibiotica in AECOPD attraverso la gestione guidata da CRP

introduzione

Sono urgentemente necessari numerosi piccoli successi contro la resistenza antimicrobica. Il piano d'azione globale del 2015 ha ribadito l'importanza di affrontare l'abuso di antimicrobici e la resistenza batterica, che sta mettendo a repentaglio la nostra capacità di gestire le malattie infettive. Si prevede che la resistenza antimicrobica provocherà impatti economici catastrofici nei prossimi 10 anni, mettendo 24 milioni di persone in condizioni di estrema povertà e porterà a circa 10 milioni di morti all'anno entro il 2050. Le prove hanno dimostrato che un ciclo prolungato di antibiotici non è affatto superiore a uno più breve. La prescrizione eccessiva di antibiotici ad ampio spettro sia negli ospedali che nelle cure primarie è diventata una preoccupazione globale e ha guidato iniziative per salvaguardare la sicurezza dei pazienti attraverso l'uso responsabile degli antibiotici come trattamenti e profilassi. In una recente analisi, il 55% dei batteri patogeni identificati nella coltura dell'espettorato di pazienti AECOPD a Hong Kong ha dimostrato resistenza ad almeno un antibiotico. È probabile che anche cambiamenti relativamente piccoli nella prescrizione abbiano effetti benefici sulla resistenza a livello di popolazione.

C'è bisogno di un migliore processo decisionale per la prescrizione di antibiotici in AECOPD. La linea guida internazionale (strategia GOLD) raccomanda antibiotici empirici ad ampio spettro che coprano i comuni patogeni respiratori per la gestione acuta, sulla base delle caratteristiche AECOPD soggettive auto-riportate e del rischio di infezione batterica. Le prove per la durata ottimale del trattamento antibiotico non sono chiare. Secondo quanto riferito, gli antibiotici sono utilizzati nell'87% dei pazienti con AECOPD negli Stati Uniti, nel 74% nel Regno Unito e nel 96% a Hong Kong. L'AECOPD contribuisce con 21.000 episodi di ricovero e riammissione ospedaliera locale nel 2019. L'AECOPD è innescato da precipitanti infettivi e non infettivi, sebbene il 30% sia indeterminato. L'infezione batterica rappresenta solo il 35% -57% tra gli infetti. L'uso inappropriato di antibiotici può aumentare il rischio di eventi avversi come la colite da Clostridioides difficile. Inoltre, ciò conferisce una predisposizione alla colonizzazione delle vie aeree da parte di batteri multiresistenti, aumentando il rischio dei pazienti con BPCO di portare organismi resistenti nei loro polmoni e quindi di esacerbazione o progressione della polmonite. I ricercatori hanno scoperto che il 55% dei batteri patogeni identificati dalla coltura dell'espettorato tra i pazienti AECOPD erano resistenti a 1 o più antibiotici.

La proteina C-reattiva (CRP) può aiutare i medici a prendere decisioni antibiotiche più appropriate. La proteina C-reattiva (CRP) è un reagente della fase acuta secreto dal fegato in risposta alle infezioni batteriche. Viene sintetizzato entro 4-6 ore dalla lesione/infiammazione dei tessuti e i livelli raddoppiano ogni 8 ore, con un picco a circa 36 ore. La CRP è significativamente elevata nei pazienti con infezione batterica, rappresentando un migliore effetto del trattamento con antibiotici a valori elevati di CRP. CRP ha dimostrato di essere altamente selettivo per AECOPD e ha un'eccellente accuratezza diagnostica se interpretato insieme alla sintomatologia AECOPD. CRP elevati (> 5 mg/dL) nei pazienti AECOPD ospedalizzati sono associati a infezioni polmonari, il che implica un ruolo terapeutico per gli antibiotici in questo gruppo. Tuttavia, gli antibiotici non hanno offerto maggiori benefici rispetto al placebo tra quelli con livelli normali di CRP.

Lavoro svolto da altri

La prescrizione di antibiotici guidata da CRP è efficace e sicura. Nei pazienti AECOPD ospedalizzati con prescrizioni guidate da CRP (trattamento antibiotico se CRP ≥50 mg/L, cioè 5 mg/dL) rispetto a un gruppo di controllo con trattamento GOLD standard, a un numero inferiore di pazienti nel gruppo CRP sono stati prescritti antibiotici rispetto al gruppo GOLD (31,7 % contro 46,2%, p=0,028, odds ratio aggiustato (OR) 0,178, 95% CI 0,077-0,411, p=0,029), senza differenze significative negli effetti del trattamento tra i due gruppi. Tuttavia, la sospensione degli antibiotici in entrambi i gruppi è stata guidata dal giudizio clinico. Il tasso di fallimento del trattamento a 30 giorni era quasi uguale nei gruppi CRP e di controllo (44,5% vs. 45,5%, p=0,881), il tempo alla successiva riacutizzazione era paragonabile (32 giorni vs. 28 giorni, p=0,713) e anche la durata della degenza ospedaliera era simile (7 giorni vs. 6 giorni, p=0,206). Il giorno 30, non è stata rilevata alcuna differenza nel punteggio dei sintomi e nella qualità della vita e non sono stati rilevati eventi avversi gravi.

Anche l'interruzione dell'antibiotico CRP-guidata è sicura. In uno studio multicentrico che ha coinvolto 504 adulti è stato determinato se la terapia antibiotica con durata guidata dalla PCR o durata fissa di 7 giorni fosse clinicamente non inferiore alla durata fissa di 14 giorni nei pazienti con batteriemia da Gram-negativi non complicata. L'esito principale era il tasso di fallimento clinico a 30 giorni, che era del 2,4% nei pazienti guidati da CRP che presentavano batteriemia ricorrente, complicanze suppurative locali, complicanze a distanza, ripresa della terapia antibiotica a causa di deterioramento clinico o mortalità per qualsiasi causa , rispetto a un tasso di fallimento del 6,6% nel gruppo di 7 giorni e del 5,5% nel gruppo di 14 giorni. Il trattamento guidato da CRP ha soddisfatto il margine di inferiorità del 10%.

Lavoro svolto dal gruppo di ricerca

Il team è in grado di condurre prove sulla gestione degli antibiotici con AECOPD. Il professor Butler e il suo gruppo di ricerca hanno studiato se i test di laboratorio CRP al punto di cura potessero essere utilizzati per guidare in modo sicuro (e forse ridurre) la prescrizione di antibiotici per AECOPD nelle pratiche di assistenza primaria nel Regno Unito. In questo studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, 653 pazienti con AECOPD sono stati randomizzati al gruppo di trattamento guidato da CRP o al consueto gruppo di assistenza (strategia GOLD). I risultati hanno mostrato che i pazienti nel gruppo CRP hanno riportato un minor uso di antibiotici entro 28 giorni dalla randomizzazione (57,0% vs. 77,4%, aggiustato OR 0,31, IC 95% da 0,20 a 0,47) e punteggi del questionario clinico sulla BPCO lievemente inferiori (migliori) a 2 settimane (differenza media aggiustata -0,19 punti, IC 90% da -0,33 a -0,05). Gli antibiotici sono stati prescritti meno frequentemente alla consultazione iniziale nel gruppo guidato da CRP rispetto al gruppo di cura abituale (47,7% vs. 69,7%, aggiustato OR 0,31, IC 95% da 0,21 a 0,45). Non ci sono state prove di danno per i pazienti, inclusa alcuna differenza nella diagnosi di polmonite al follow-up di 4 settimane e nessuna differenza negli eventi avversi correlati agli antibiotici. Sia lo studio di Prins che questo studio forniscono la prova dei benefici della prescrizione di antibiotici guidata da CRP per quanto riguarda il minor uso di antibiotici e la non inferiorità sugli esiti clinici nei pazienti con AECOPD, tra cui il fallimento del trattamento di 30 giorni, la durata della degenza, il punteggio dei sintomi, diagnosi di polmonite, qualità della vita ed eventi avversi.

Nello studio precedente, gli antibiotici erano stati prescritti nel 33% dei pazienti con bassi livelli di CRP, anche se le linee guida indicavano che gli antibiotici probabilmente non sarebbero stati utili. I fattori del paziente come le aspettative per gli antibiotici, l'accesso agli antibiotici prima della consultazione con il medico e la mancanza di linee guida chiare possono influenzare il comportamento dei medici nella prescrizione di antibiotici per i sintomi respiratori acuti. Rapporti precedenti suggerivano anche che l'avversione al rischio e il lungo tempo di risposta per la CRP li portassero a prescrivere antibiotici.

La situazione locale è stata ben studiata. Il professor Hui (co-richiedente) e il dottor Ko (collaboratore) hanno scoperto che un'eziologia infettiva poteva essere stabilita solo nel 48,7% dei pazienti AECOPD. Il 40,8% della coltura dell'espettorato era positivo. I batteri più comuni identificati sono stati Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Haemophilus influenza.

A&E è un luogo ideale per avviare la gestione degli antibiotici per AECOPD. Il lavoro precedente è stato condotto anche dal gruppo di ricerca di Hong Kong per garantire l'importanza del problema, la fattibilità della raccolta dei dati e i risultati preliminari relativi ai pazienti AECOPD con livelli di CRP disponibili. 21.129 pazienti sono stati ricoverati nei reparti di medicina d'urgenza e nei reparti medici attraverso A&E nel 2019 (età media 79 anni (IQR 71-86)). Una CRP elevata è stata associata a un raddoppiamento dell'odds ratio di ricovero in terapia intensiva o morte (odds ratio 2,06, IC 95% 1,75 - 2,43). L'analisi rivela che al 96% dei pazienti con CRP normale sono stati somministrati antibiotici. Tra quelli con CRP normale, le statistiche non aggiustate suggerivano che quelli senza antibiotici non avevano rapporti di probabilità inferiori per il deterioramento che richiedeva il ricovero in terapia intensiva e per la morte (p <0,01). Complessivamente, ai pazienti con AECOPD sono stati prescritti antibiotici per una media di 9,4 giorni (SD 10,3), ma la durata media di un'elevata PCR è stata di 6,4 giorni (SD 6,8). C'è un'opportunità per abbreviare il regime antimicrobico per alcuni pazienti AECOPD. Poiché i trattamenti antibiotici personalizzati possono ridurre l'utilizzo delle risorse sanitarie, i ricercatori hanno cercato di determinare la durata ottimale della terapia antibiotica per i pazienti AECOPD sulla base del processo decisionale clinico e dei risultati della PCR.

Lacune nella ricerca

1. La gestione antibiotica comporta sia la prescrizione appropriata sia l'interruzione tempestiva di un trattamento antibiotico. Prove limitate informano la pratica di prescrizione di antibiotici per AECOPD in A&E. Le informazioni sull'interruzione dell'antibiotico CRP-guidata sono assenti.
2. Precedenti studi con pazienti AECOPD ospedalizzati con sintomi gravi ed esiti gravi erano insufficienti in termini di potenza.
3. Mancano analisi di costo-efficacia sul trattamento antibiotico guidato da CRP nei pazienti con AECOPD.

Domanda clinica

Nei pazienti adulti con AECOPD nei dipartimenti di emergenza, il trattamento antibiotico guidato da CRP, rispetto alle cure abituali, porta a una durata più breve dell'antibiotico senza un impatto negativo sullo stato clinico di salute della BPCO?

Obiettivi e ipotesi da testare:

Il presente studio cerca di stabilire se il giudizio clinico guidato a livello di CRP seriale possa essere utilizzato in modo sicuro ed economico per indirizzare meglio il trattamento antibiotico (includere sia il trattamento che l'interruzione) per AECOPD nei reparti di emergenza a quelli che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio, in modo che nel complesso la durata dell'esposizione agli antibiotici è diminuita senza compromettere lo stato di salute correlato alla BPCO.

L'obiettivo primario è determinare se l'aggiunta di livelli seriali di CRP alle cure abituali per AECOPD porti a una durata più breve dell'antibiotico. L'obiettivo co-primario è determinare se l'aggiunta di livelli seriali di CRP alle cure abituali per AECOPD non sia inferiore alle sole cure abituali, sullo stato di salute della BPCO misurato dal CCQ.

Gli obiettivi secondari sono l'efficacia dell'aggiunta di livelli seriali di CRP alle cure abituali nei pazienti AECOPD su:

• Stato di salute generale misurato da EQ-5D-5L
• Effetti avversi degli antibiotici
• Rapporto costo-efficacia dei trattamenti antibiotici personalizzati guidati da CRP.

Gli inquirenti ipotizzano che:

(i) la durata dell'antibiotico (definita come "il numero di giorni di trattamento antibiotico") in 28 giorni tra i pazienti con AECOPD sarà significativamente inferiore per il trattamento antibiotico guidato dalla CRP (compresa la prescrizione e l'interruzione) rispetto alle cure abituali

(ii) lo stato di salute della BPCO misurato dal Clinical COPD Questionnaire (CCQ) non ha differenze statisticamente significative tra i due gruppi;

(iii) lo stato di salute generale dei pazienti con AECOPD misurato da EQ-5D-5L non sarà significativamente diverso tra i due gruppi

(iv) gli effetti avversi del trattamento antibiotico nei pazienti AECOPD non saranno significativamente diversi tra i due gruppi

(v) Il trattamento antibiotico guidato da CRP sarà più conveniente rispetto alle cure abituali