Antibiotic Stewardship i AECOPD genom CRP-Guided Management

Introduktion

Flera små framgångar mot antimikrobiell resistens behövs akut. Den globala handlingsplanen 2015 upprepade vikten av att ta itu med antimikrobiellt missbruk och bakteriell resistens, vilket äventyrar vår förmåga att hantera infektionssjukdomar. Antimikrobiell resistens förutspås orsaka katastrofala ekonomiska konsekvenser under de kommande 10 åren genom att försätta 24 miljoner människor i extrem fattigdom, och kommer att leda till uppskattningsvis 10 miljoner dödsfall årligen år 2050. Bevis har visat att en förlängd antibiotikakur på intet sätt är överlägsen en kortare. Överförskrivning av bredspektrumantibiotika på både sjukhus och primärvård har blivit ett globalt bekymmer och har drivit initiativ för att säkra patientsäkerheten genom ansvarsfull användning av antibiotika som behandlingar och profylax. I en nyligen genomförd analys har 55 % av patogena bakterier som identifierats i sputumkultur från AECOPD-patienter i Hongkong visat resistens mot minst ett antibiotikum. Även relativt små förändringar i förskrivningen har sannolikt positiva effekter på resistens på befolkningsnivå.

Det finns ett behov av förbättrat beslutsfattande för antibiotikaförskrivning inom AECOPD. International Guideline (GOLD-strategin) rekommenderar empiriska bredspektrumantibiotika som täcker vanliga luftvägspatogener för akut behandling, baserat på självrapporterade subjektiva AECOPD-egenskaper och risken för bakteriell infektion. Bevis för optimal varaktighet av antibiotikabehandling är oklara. Antibiotika används enligt uppgift hos 87 % av AECOPD-patienterna i USA, 74 % i Storbritannien och 96 % i Hong Kong. AECOPD bidrar med 21 000 episoder av lokal sjukhusinläggning och återinläggning under 2019. AECOPD utlöses av infektiösa och icke-infektiösa precipitanter, även om 30 % är obestämda. Bakteriell infektion står endast för 35%-57% bland de infekterade. Olämplig antibiotikaanvändning kan öka risken för biverkningar som Clostridioides difficile kolit. Dessutom ger detta en predisposition för luftvägskolonisering av multiresistenta bakterier, vilket ökar KOL-patienters risk att bära resistenta organismer i sina lungor och sedan exacerbation eller progression av lunginflammation. Utredarna har funnit att 55 % av patogena bakterier som identifierats från sputumodling bland AECOPD-patienter var resistenta mot 1 eller flera antibiotika.

C-reaktivt protein (CRP) kan hjälpa läkare att fatta lämpligare antibiotikabeslut. C-reaktivt protein (CRP) är en akutfasreaktant som utsöndras av levern som svar på bakterieinfektioner. Det syntetiseras inom 4 till 6 timmar efter vävnadsskada/inflammation, och nivåerna fördubblas var 8:e timme och når en topp vid cirka 36 timmar. CRP är signifikant förhöjt hos patienter med bakteriell infektion, vilket representerar bättre behandlingseffekt med antibiotika vid förhöjda CRP-värden. CRP har visat sig vara mycket selektivt för AECOPD och det har utmärkt diagnostisk noggrannhet när det tolkas tillsammans med AECOPD-symptomatologi. Förhöjda CRP (>5 mg/dL) hos inlagda AECOPD-patienter är associerade med bröstinfektioner, vilket innebär en behandlingsroll för antibiotika i denna grupp. Ändå gav antibiotika inte högre fördel jämfört med placebo bland dem med normal CRP-nivå.

Arbete utfört av andra

CRP-vägledd antibiotikarecept är effektivt och säkert. Hos inlagda AECOPD-patienter med CRP-guidad ordination (antibiotikabehandling om CRP ⩾50 mg/L, dvs. 5 mg/dL) jämfört med en kontrollgrupp med standard GOLD-behandling ordinerades färre patienter i CRP-gruppen med antibiotika jämfört med GOLD-gruppen (31,7) % kontra 46,2 %, p=0,028; justerad oddskvot (OR) 0,178, 95 % KI 0,077-0,411, p=0,029), utan signifikant skillnad i behandlingseffekter mellan båda grupperna. Ändå styrdes utsättningen av antibiotika i båda grupperna av klinisk bedömning. Frekvensen för 30 dagars behandlingsmisslyckande var nästan lika stor i CRP- och kontrollgrupper (44,5 % mot 45,5 %, p=0,881), tiden till nästa exacerbation var jämförbar (32 dagar vs. 28 dagar, p=0,713), och längden på sjukhusvistelsen var också liknande (7 dagar mot 6 dagar, p=0,206). På dag 30 fanns ingen skillnad i symtompoäng och livskvalitet, och inga allvarliga biverkningar upptäcktes.

CRP-styrt antibiotikaavbrott är också säkert. Huruvida antibiotikabehandling med CRP-vägd varaktighet eller fast 7-dagars varaktighet var kliniskt icke-sämre än fast 14-dagars varaktighet hos patienter med okomplicerad gramnegativ bakteriemi fastställdes i en multicenterstudie med 504 vuxna. Det huvudsakliga resultatet var frekvensen av kliniskt misslyckande efter 30 dagar, vilket var 2,4 % hos CRP-vägledda patienter som upplevde återkommande bakteriemi, lokala suppurativa komplikationer, avlägsna komplikationer, återupptagande av antibiotikabehandling på grund av klinisk försämring eller dödlighet av någon anledning. , jämfört med en misslyckandefrekvens på 6,6 % i 7-dagarsgruppen och 5,5 % i 14-dagarsgruppen. Den CRP-styrda behandlingen uppfyllde marginalen på 10 % för underlägsenhet.

Arbete utfört av forskargruppen

Teamet har erfarenhet av att genomföra försök om antibiotikaförvaltning med AECOPD. Professor Butler och hans forskargrupp studerade huruvida CRP-laboratorietester på plats kunde användas för att säkert vägleda (och kanske minska) antibiotikaförskrivning för AECOPD i primärvården i Storbritannien. I denna multicenter, öppna, randomiserade kontrollerade studie randomiserades 653 AECOPD-patienter till antingen den CRP-vägledda behandlingsgruppen eller den vanliga (GOLD-strategin) vårdgruppen. Resultaten visade att patienter i CRP-gruppen rapporterade mindre antibiotikaanvändning inom 28 dagar efter randomisering (57,0 % vs. 77,4 %, justerad OR 0,31, 95 % KI 0,20 till 0,47) och något lägre (bättre) kliniska KOL-frågeformulärpoäng efter 2 veckor (justerad medelskillnad -0,19 poäng, 90 % KI -0,33 till -0,05). Antibiotika ordinerades mer sällan vid den första konsultationen i den CRP-vägda gruppen jämfört med den vanliga vårdgruppen (47,7 % vs. 69,7 %, justerad OR 0,31, 95 % KI 0,21 till 0,45). Det fanns inga tecken på skada på patienter, inklusive inga skillnader i diagnos av lunginflammation vid 4 veckors uppföljning och inga skillnader i biverkningar relaterade till antibiotika. Både Prinss studie och denna studie ger bevis på fördelarna med CRP-vägledd antibiotikaförskrivning med avseende på mindre antibiotikaanvändning, och icke-underlägsenhet på de kliniska resultaten hos AECOPD-patienter inklusive 30-dagars behandlingsmisslyckande, vistelsetid, symtompoäng, diagnos av lunginflammation, livskvalitet och biverkningar.

I den tidigare studien visade sig antibiotika förskrivas till 33 % av patienterna som hade låga CRP-nivåer, även om vägledning indikerade att antibiotika sannolikt inte skulle vara till nytta. Patientfaktorer som förväntningar på antibiotika, tillgång till antibiotika före konsultation med läkare och avsaknad av tydliga riktlinjer kan påverka läkares antibiotikaförskrivningsbeteende vid akuta luftvägssymtom. Tidigare rapporter antydde också att riskaversion och lång handläggningstid för CRP ledde till att de fick dem att skriva ut antibiotika.

Den lokala situationen har studerats väl. Professor Hui (medsökande) och Dr Ko (samarbetspartner) fann att en infektiös etiologi kunde fastställas hos endast 48,7 % av AECOPD-patienterna. 40,8 % av sputumodlingen var positiv. De vanligaste bakterierna som identifierades var Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa och Haemophilus influenza.

A&E är en idealisk plats för att starta antibiotikaförvaltning för AECOPD. Tidigare arbete har också utförts av forskargruppen i Hong Kong för att säkerställa problemets betydelse, genomförbarheten av datainsamling och de preliminära resultaten som är relevanta för AECOPD-patienter med tillgängliga CRP-nivåer. 21 129 patienter togs in på akutmottagningar och medicinska avdelningar genom akutmottagning under 2019 (medelålder 79 år (IQR 71-86)). Förhöjt CRP var associerat med fördubblad oddskvot på intensivvårdsinläggning eller död (oddskvot 2,06, 95 % CI 1,75 - 2,43). Analys visar att 96 % av patienterna med normal CRP fick antibiotika. Bland dem med normal CRP, tydde ojusterad statistik på att de utan antibiotika inte hade lägre oddskvoter för försämring som kräver intensivvårdsupptagning och för död (p<0,01). Sammantaget ordinerades AECOPD-patienter antibiotika i medeltal 9,4 dagar (SD 10,3) men den genomsnittliga varaktigheten av en förhöjd CRP var 6,4 dagar (SD 6,8). Det finns en möjlighet att förkorta antimikrobiell behandling för vissa AECOPD-patienter. Eftersom personliga antibiotikabehandlingar kan minska sjukvårdens resursutnyttjande, försökte utredarna bestämma den optimala antibiotikabehandlingstiden för AECOPD-patienter baserat på kliniskt beslutsfattande och CRP-resultat.

Forskningsluckor

1. Antibiotikaförvaltning innebär både lämplig ordination och avbrytande av en antibiotikabehandling i tid. Begränsade bevis informerar om antibiotikaförskrivningspraxis för AECOPD vid akutmottagning. Information om CRP-vägledd antibiotikautsättning saknas.
2. Tidigare studier med inlagda AECOPD-patienter med svåra symtom och svåra utfall var otillräcklig i kraft.
3. Kostnadseffektivitetsanalyser av CRP-vägledd antibiotikabehandling hos AECOPD-patienter saknas.

Klinisk fråga

Leder CRP-vägledd antibiotikabehandling hos vuxna AECOPD-patienter på akutmottagningar, jämfört med vanlig vård, till kortare antibiotikaduration utan negativ inverkan på klinisk KOL-hälsostatus?

Syfte och hypoteser som ska testas:

Den föreliggande studien syftar till att fastställa om seriell CRP-nivåstyrd klinisk bedömning säkert och kostnadseffektivt kan användas för att bättre rikta antibiotikabehandling (inkludera både behandling och utsättning) för AECOPD på akutmottagningar till dem som mest sannolikt kommer att gynnas, så att totalt sett varaktigheten av antibiotikaexponeringen minskar utan att kompromissa med KOL-relaterat hälsotillstånd.

Det primära syftet är att avgöra om tillägget av en serie CRP-nivåer till vanlig vård för AECOPD leder till kortare antibiotikaduration. Det co-primära målet är att avgöra om tillägget av en serie CRP-nivåer till vanlig vård för AECOPD är icke-sämre enbart till vanlig vård, om KOL-hälsostatus mätt med CCQ.

De sekundära målen är effektiviteten av tillägget av seriella CRP-nivåer till vanlig vård hos AECOPD-patienter på:

• Allmänt hälsotillstånd mätt med EQ-5D-5L
• Biverkningar av antibiotika
• Kostnadseffektivitet av individualiserade CRP-vägledda antibiotikabehandlingar.

Utredarna antar att:

(i) antibiotikadurationen (definierad som "antal dagar av antibiotikabehandling") under 28 dagar bland AECOPD-patienter kommer att vara betydligt lägre för CRP-vägledd antibiotikabehandling (inklusive ordination och utsättning) än vanlig vård

(ii) KOL-hälsostatus mätt med Clinical COPD Questionnaire (CCQ) har ingen statistiskt signifikant skillnad mellan två grupper;

(iii) det allmänna hälsotillståndet för AECOPD-patienter mätt med EQ-5D-5L kommer inte att skilja sig signifikant mellan de två grupperna

(iv) skadliga effekter av antibiotikabehandling hos AECOPD-patienter kommer inte att vara signifikant olika mellan de två grupperna

(v) CRP-vägledd antibiotikabehandling kommer att vara mer kostnadseffektiv än vanlig vård