Zarządzanie antybiotykami w AECOPD poprzez zarządzanie oparte na CRP

Wstęp

Pilnie potrzebne są liczne małe sukcesy w zwalczaniu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Globalny plan działania z 2015 r. ponownie podkreślił znaczenie zwalczania nadużywania środków przeciwdrobnoustrojowych i oporności bakterii, co zagraża naszej zdolności do radzenia sobie z chorobami zakaźnymi. Przewiduje się, że oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe spowoduje katastrofalne skutki gospodarcze w ciągu najbliższych 10 lat, doprowadzając 24 miliony ludzi do skrajnego ubóstwa, a do 2050 roku doprowadzi do około 10 milionów zgonów rocznie. Dowody wykazały, że przedłużony kurs antybiotyków w żadnym wypadku nie jest lepszy od krótszego. Nadmierne przepisywanie antybiotyków o szerokim spektrum działania zarówno w szpitalach, jak iw podstawowej opiece zdrowotnej stało się problemem globalnym i doprowadziło do inicjatyw mających na celu zapewnienie bezpieczeństwa pacjentów poprzez odpowiedzialne stosowanie antybiotyków w leczeniu i profilaktyce. W niedawnej analizie 55% patogennych bakterii zidentyfikowanych w posiewach plwociny pacjentów z AECOPD w Hongkongu wykazało oporność na co najmniej jeden antybiotyk. Nawet stosunkowo niewielkie zmiany w przepisywaniu mogą mieć korzystny wpływ na oporność na poziomie populacji.

Istnieje potrzeba lepszego podejmowania decyzji dotyczących przepisywania antybiotyków w AECOPD. Międzynarodowe wytyczne (strategia GOLD) zalecają empiryczne antybiotyki o szerokim spektrum działania obejmujące powszechne patogeny układu oddechowego w leczeniu ostrym, w oparciu o subiektywne cechy AECOPD zgłaszane przez samych pacjentów oraz ryzyko infekcji bakteryjnej. Dowody na optymalny czas trwania antybiotykoterapii są niejasne. Według doniesień antybiotyki są stosowane u 87% pacjentów z AECOPD w USA, 74% w Wielkiej Brytanii i 96% w Hongkongu. AECOPD przyczynia się do 21 000 przypadków przyjęć i readmisji do lokalnych szpitali w 2019 roku. AECOPD jest wywoływana przez zakaźne i niezakaźne czynniki strącające, chociaż 30% jest nieokreślonych. Infekcja bakteryjna stanowi tylko 35% -57% wśród zakażonych. Niewłaściwe stosowanie antybiotyków może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak zapalenie jelita grubego Clostridioides difficile. Co więcej, nadaje to predyspozycję do kolonizacji dróg oddechowych przez bakterie wielolekooporne, zwiększając ryzyko przenoszenia opornych organizmów w płucach u pacjentów z POChP, a następnie zaostrzenia lub progresji zapalenia płuc. Badacze stwierdzili, że 55% patogennych bakterii zidentyfikowanych w posiewie plwociny wśród pacjentów z AECOPD było opornych na 1 lub więcej antybiotyków.

Białko C-reaktywne (CRP) może pomóc lekarzom w podejmowaniu trafniejszych decyzji dotyczących antybiotyków. Białko C-reaktywne (CRP) jest reagentem ostrej fazy wydzielanym przez wątrobę w odpowiedzi na infekcje bakteryjne. Jest syntetyzowany w ciągu 4 do 6 godzin po uszkodzeniu/zapaleniu tkanki, a jego poziom podwaja się co 8 godzin, osiągając szczyt po około 36 godzinach. CRP jest istotnie podwyższone u pacjentów z infekcją bakteryjną, co świadczy o lepszym efekcie leczenia antybiotykami przy podwyższonych wartościach CRP. Wykazano, że CRP jest wysoce selektywne dla AECOPD i charakteryzuje się doskonałą dokładnością diagnostyczną, gdy jest interpretowane razem z objawami AECOPD. Podwyższony poziom CRP (>5 mg/dl) u hospitalizowanych pacjentów z AECOPD jest związany z infekcjami klatki piersiowej, co wskazuje na rolę antybiotyków w tej grupie. Jednak antybiotyki nie przyniosły większych korzyści w porównaniu z placebo wśród osób z prawidłowym poziomem CRP.

Praca wykonana przez innych

Receptura antybiotyku pod kontrolą CRP jest skuteczna i bezpieczna. Wśród hospitalizowanych pacjentów z AECOPD z receptami opartymi na CRP (antybiotykoterapia, jeśli CRP ⩾50 mg/l, tj. 5 mg/dl) w porównaniu z grupą kontrolną ze standardowym leczeniem GOLD antybiotyki przepisano mniejszej liczbie pacjentów w grupie CRP w porównaniu z grupą GOLD (31,7 % vs 46,2%, p=0,028, skorygowany iloraz szans (OR) 0,178, 95% CI 0,077-0,411, p=0,029), bez istotnej różnicy w efektach leczenia między obiema grupami. Jednak odstawienie antybiotyków w obu grupach było kierowane oceną kliniczną. Odsetek niepowodzeń leczenia w ciągu 30 dni był prawie taki sam w grupach CRP i kontrolnych (44,5% vs. 45,5%, p=0,881), czas do kolejnego zaostrzenia był porównywalny (32 dni vs. 28 dni, p=0,713), podobnie długość pobytu w szpitalu (7 dni vs. 6 dni, p=0,206). W dniu 30 nie było różnic w ocenie objawów i jakości życia, nie wykryto też żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych.

Odstawienie antybiotyku pod kontrolą CRP jest również bezpieczne. W wieloośrodkowym badaniu z udziałem 504 osób dorosłych ustalono, czy antybiotykoterapia o czasie trwania kontrolowanym przez CRP lub o ustalonym 7-dniowym czasie była klinicznie równoważna z ustalonym 14-dniowym czasem trwania u pacjentów z niepowikłaną bakteriemią Gram-ujemną. Głównym wynikiem był odsetek niepowodzeń klinicznych po 30 dniach, który wynosił 2,4% u pacjentów leczonych CRP, u których wystąpiła nawracająca bakteriemia, miejscowe powikłania ropne, powikłania odległe, ponowne rozpoczęcie antybiotykoterapii z powodu pogorszenia stanu klinicznego lub zgon z dowolnej przyczyny , w porównaniu z odsetkiem niepowodzeń wynoszącym 6,6% w grupie 7-dniowej i 5,5% w grupie 14-dniowej. Leczenie pod kontrolą CRP osiągnęło 10% margines niższości.

Praca wykonana przez zespół badawczy

Zespół ma doświadczenie w prowadzeniu badań dotyczących zarządzania antybiotykami z AECOPD. Profesor Butler i jego zespół badawczy badali, czy laboratoryjne testy CRP w miejscu opieki można wykorzystać do bezpiecznego kierowania (i być może ograniczenia) przepisywania antybiotyków na AECOPD w praktykach podstawowej opieki zdrowotnej w Wielkiej Brytanii. W tym wieloośrodkowym, otwartym badaniu z randomizacją i grupą kontrolną 653 pacjentów z AECOPD przydzielono losowo do grupy leczonej pod kontrolą CRP lub do grupy otrzymującej standardową opiekę (strategia GOLD). Wyniki pokazały, że pacjenci z grupy otrzymującej CRP zgłaszali mniejsze stosowanie antybiotyków w ciągu 28 dni od randomizacji (57,0% vs. 77,4%, skorygowany OR 0,31, 95% CI 0,20 do 0,47) i nieco niższe (lepsze) kliniczne wyniki kwestionariusza POChP po 2 tygodniach (skorygowana średnia różnica -0,19 punktu, 90% CI -0,33 do -0,05). Antybiotyki były przepisywane rzadziej podczas pierwszej konsultacji w grupie stosującej CRP w porównaniu z grupą leczoną standardowo (47,7% vs. 69,7%, skorygowany OR 0,31, 95% CI 0,21 do 0,45). Nie było dowodów na szkodliwość dla pacjentów, w tym brak różnic w rozpoznaniu zapalenia płuc w 4-tygodniowej obserwacji i brak różnic w zdarzeniach niepożądanych związanych z antybiotykami. Zarówno badanie Prinsa, jak i to badanie dostarczają dowodów na korzyści wynikające z przepisywania antybiotyków na podstawie CRP w odniesieniu do mniejszego zużycia antybiotyków i równoważności wyników klinicznych u pacjentów z AECOPD, w tym 30-dniowego niepowodzenia leczenia, długości pobytu, oceny objawów, diagnostyka zapalenia płuc, jakość życia i zdarzenia niepożądane.

W poprzednim badaniu stwierdzono, że antybiotyki przepisano 33% pacjentów z niskim poziomem CRP, mimo że wytyczne wskazywały, że antybiotyki prawdopodobnie nie przyniosą korzyści. Czynniki pacjenta, takie jak oczekiwania co do antybiotyków, dostęp do antybiotyków przed konsultacją z klinicystą oraz brak jasnych wytycznych mogą wpływać na przepisywanie antybiotyków przez klinicystów w przypadku ostrych objawów ze strony układu oddechowego. Poprzednie doniesienia sugerowały również, że niechęć do ryzyka i długi czas oczekiwania na CRP skłoniły ich do przepisywania antybiotyków.

Lokalna sytuacja została dobrze zbadana. Profesor Hui (współwnioskodawca) i dr Ko (współpracownik) stwierdzili, że etiologię zakaźną można ustalić tylko u 48,7% pacjentów z AECOPD. 40,8% posiewów plwociny było pozytywnych. Najczęściej zidentyfikowanymi bakteriami były Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa i Haemophilus influenza.

A&E to idealne miejsce do rozpoczęcia zarządzania antybiotykami dla AECOPD. Wcześniejsze prace zostały również przeprowadzone przez zespół badawczy w Hongkongu, aby zapewnić wagę problemu, wykonalność gromadzenia danych i wstępne wyniki istotne dla pacjentów z AECOPD z dostępnymi poziomami CRP. W 2019 roku na oddziały medycyny ratunkowej i oddziały medyczne przez SOR przyjęto 21 129 pacjentów (średnia wieku 79 lat (IQR 71-86)). Podwyższone CRP wiązało się z podwojeniem ilorazu szans przyjęcia na OIOM lub zgonu (iloraz szans 2,06, 95% CI 1,75 - 2,43). Analiza wykazała, że ​​96% pacjentów z prawidłowym CRP otrzymywało antybiotyki. Wśród osób z prawidłowym CRP nieskorygowane statystyki sugerowały, że osoby bez antybiotyków nie miały niższych ilorazów szans na pogorszenie stanu wymagające przyjęcia na OIOM i na zgon (p <0,01). Ogólnie rzecz biorąc, pacjentom z AECOPD przepisano antybiotyki średnio na 9,4 dnia (SD 10,3), ale średni czas utrzymywania się podwyższonego CRP wynosił 6,4 dnia (SD 6,8). Istnieje możliwość skrócenia schematu antybiotykoterapii u niektórych pacjentów z AECOPD. Ponieważ spersonalizowane leczenie antybiotykami może ograniczać wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej, badacze starali się określić optymalny czas trwania antybiotykoterapii dla pacjentów z AECOPD na podstawie decyzji klinicznych i wyników CRP.

Luki badawcze

1. Zarządzanie antybiotykami obejmuje zarówno odpowiednie przepisywanie, jak i terminowe przerwanie leczenia antybiotykami. Ograniczone dowody informują o praktyce przepisywania antybiotyków w przypadku AECOPD na ostrym dyżurze. Brak jest informacji na temat przerwania antybiotykoterapii na podstawie CRP.
2. Poprzednie badania z udziałem hospitalizowanych pacjentów z AECOPD z ciężkimi objawami i ciężkimi wynikami nie miały wystarczającej mocy.
3. Brakuje analiz opłacalności antybiotykoterapii zależnej od CRP u pacjentów z AECOPD.

Kwestia kliniczna

Czy u dorosłych pacjentów z AECOPD na oddziałach ratunkowych antybiotykoterapia pod kontrolą CRP, w porównaniu ze zwykłą opieką, prowadzi do krótszego czasu antybiotykoterapii bez negatywnego wpływu na stan kliniczny POChP?

Cele i hipotezy do sprawdzenia:

Niniejsze badanie ma na celu ustalenie, czy ocena kliniczna pod kontrolą seryjnego poziomu CRP może być bezpiecznie i ekonomicznie stosowana do lepszego ukierunkowania antybiotykoterapii (obejmującej zarówno leczenie, jak i przerwanie leczenia) w przypadku AECOPD na oddziałach ratunkowych do tych, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść, tak aby ogólnie skrócenie czasu ekspozycji na antybiotyki bez uszczerbku dla stanu zdrowia związanego z POChP.

Głównym celem jest ustalenie, czy dodanie seryjnych oznaczeń CRP do zwykłej opieki nad AECOPD prowadzi do skrócenia czasu trwania antybiotyku zwykłej opieki, na temat stanu zdrowia POChP mierzonego za pomocą CCQ.

Cele drugorzędne to skuteczność dodania seryjnych oznaczeń CRP do zwykłej opieki nad pacjentami z AECOPD w zakresie:

• Ogólny stan zdrowia mierzony za pomocą EQ-5D-5L
• Działania niepożądane antybiotyków
• Opłacalność zindywidualizowanego leczenia antybiotykami pod kontrolą CRP.

Badacze stawiają hipotezę, że:

(i) czas trwania antybiotykoterapii (zdefiniowany jako „liczba dni antybiotykoterapii”) w ciągu 28 dni wśród pacjentów z AECOPD będzie znacznie krótszy w przypadku leczenia antybiotykami pod kontrolą CRP (w tym przepisywania i odstawienia) niż w przypadku zwykłej opieki

(ii) Stan zdrowia POChP mierzony Kwestionariuszem Klinicznym POChP (CCQ) nie ma statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami;

(iii) ogólny stan zdrowia pacjentów z AECOPD mierzony za pomocą EQ-5D-5L nie będzie istotnie różny między dwiema grupami

(iv) działania niepożądane antybiotykoterapii u pacjentów z AECOPD nie będą istotnie różnić się między obiema grupami

(v) Antybiotykoterapia pod kontrolą CRP będzie bardziej opłacalna niż zwykła opieka