Antibiotic Stewardship bei AECOPD durch CRP-geführtes Management

Einführung

Mehrere kleine Erfolge gegen antimikrobielle Resistenzen sind dringend erforderlich. Der Globale Aktionsplan von 2015 bekräftigte die Bedeutung der Bekämpfung des Missbrauchs antimikrobieller Mittel und der bakteriellen Resistenz, die unsere Fähigkeit zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten gefährden. Antimikrobielle Resistenzen werden voraussichtlich in den nächsten 10 Jahren katastrophale wirtschaftliche Auswirkungen haben, indem sie 24 Millionen Menschen in extreme Armut stürzen und bis 2050 jährlich zu schätzungsweise 10 Millionen Todesfällen führen werden. Es hat sich gezeigt, dass eine längere Antibiotikakur einer kürzeren keineswegs überlegen ist. Die übermäßige Verschreibung von Breitbandantibiotika sowohl in Krankenhäusern als auch in der Primärversorgung ist zu einem globalen Problem geworden und hat Initiativen zur Wahrung der Patientensicherheit durch den verantwortungsvollen Einsatz von Antibiotika als Behandlung und Prophylaxe vorangetrieben. In einer kürzlich durchgeführten Analyse zeigten 55 % der pathogenen Bakterien, die in der Sputumkultur von AECOPD-Patienten in Hongkong identifiziert wurden, eine Resistenz gegen mindestens ein Antibiotikum. Selbst relativ kleine Änderungen bei der Verschreibung haben wahrscheinlich positive Auswirkungen auf die Resistenz auf Bevölkerungsebene.

Es besteht Bedarf an einer verbesserten Entscheidungsfindung für die Verschreibung von Antibiotika bei AECOPD. Die Internationale Leitlinie (GOLD-Strategie) empfiehlt empirische Breitbandantibiotika, die häufige Atemwegserreger für das Akutmanagement abdecken, basierend auf selbstberichteten subjektiven AECOPD-Merkmalen und dem Risiko einer bakteriellen Infektion. Die Evidenz für die optimale Dauer der Antibiotikabehandlung ist unklar. Antibiotika werden Berichten zufolge bei 87 % der AECOPD-Patienten in den USA, 74 % im Vereinigten Königreich und 96 % in Hongkong eingesetzt. AECOPD trägt 2019 zu 21.000 Einweisungen und Wiederaufnahmen in örtliche Krankenhäuser bei. AECOPD wird durch infektiöse und nicht infektiöse Präzipitate ausgelöst, wobei 30 % unbestimmt sind. Eine bakterielle Infektion macht nur 35 % bis 57 % der Infizierten aus. Eine unangemessene Anwendung von Antibiotika kann das Risiko von unerwünschten Ereignissen wie Clostridioides difficile Colitis erhöhen. Darüber hinaus verleiht dies eine Prädisposition für die Kolonisierung der Atemwege durch multiresistente Bakterien, was das Risiko von COPD-Patienten erhöht, resistente Organismen in ihren Lungen zu tragen und dann eine Verschlimmerung oder Progression einer Lungenentzündung zu verursachen. Die Forscher fanden heraus, dass 55 % der pathogenen Bakterien, die aus der Sputumkultur bei AECOPD-Patienten identifiziert wurden, gegen ein oder mehrere Antibiotika resistent waren.

C-reaktives Protein (CRP) kann Ärzten helfen, angemessenere Antibiotika-Entscheidungen zu treffen. C-reaktives Protein (CRP) ist ein Akute-Phase-Reaktant, der von der Leber als Reaktion auf bakterielle Infektionen ausgeschieden wird. Es wird innerhalb von 4 bis 6 Stunden nach einer Gewebeverletzung/-entzündung synthetisiert und verdoppelt sich alle 8 Stunden und erreicht seinen Höhepunkt bei etwa 36 Stunden. CRP ist bei Patienten mit bakterieller Infektion signifikant erhöht, was einen besseren Behandlungseffekt mit Antibiotika bei erhöhten CRP-Werten darstellt. CRP hat sich als hochselektiv für AECOPD erwiesen und hat eine ausgezeichnete diagnostische Genauigkeit, wenn es zusammen mit der AECOPD-Symptomatik interpretiert wird. Erhöhte CRP-Werte (> 5 mg/dl) bei hospitalisierten AECOPD-Patienten sind mit Atemwegsinfektionen assoziiert, was eine Behandlungsrolle für Antibiotika in dieser Gruppe impliziert. Dennoch boten Antibiotika bei Personen mit normalem CRP-Spiegel keinen höheren Nutzen als Placebo.

Von anderen geleistete Arbeit

Die CRP-geführte Antibiotikaverschreibung ist wirksam und sicher. Bei stationären AECOPD-Patienten mit CRP-geführter Verordnung (Antibiotikabehandlung, wenn CRP ⩾50 mg/L, d. h. 5 mg/dL) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Standard-GOLD-Behandlung wurden weniger Patienten in der CRP-Gruppe Antibiotika verschrieben als in der GOLD-Gruppe (31.7 % vs. 46,2 %, p = 0,028, adjustiertes Odds Ratio (OR) 0,178, 95 % KI 0,077-0,411, p = 0,029), ohne signifikanten Unterschied in den Behandlungseffekten zwischen beiden Gruppen. Dennoch wurde das Absetzen von Antibiotika in beiden Gruppen von der klinischen Beurteilung geleitet. Die 30-Tage-Behandlungsversagensrate war in CRP- und Kontrollgruppen nahezu gleich (44,5 % vs. 45,5 %, p=0,881), die Zeit bis zur nächsten Exazerbation war vergleichbar (32 Tage vs. 28 Tage, p=0,713) und die Dauer des Krankenhausaufenthalts war ebenfalls ähnlich (7 Tage vs. 6 Tage, p=0,206). An Tag 30 gab es keinen Unterschied im Symptom-Score und in der Lebensqualität, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse festgestellt.

Das CRP-gesteuerte Absetzen von Antibiotika ist ebenfalls sicher. Ob eine Antibiotikatherapie mit CRP-gesteuerter Dauer oder fester Dauer von 7 Tagen bei Patienten mit unkomplizierter gramnegativer Bakteriämie einer festen Dauer von 14 Tagen klinisch nicht unterlegen war, wurde in einer multizentrischen Studie mit 504 Erwachsenen bestimmt. Das Hauptergebnis war die Rate des klinischen Versagens nach 30 Tagen, die 2,4 % bei CRP-geführten Patienten betrug, bei denen eine rezidivierende Bakteriämie, lokale eitrige Komplikationen, Fernkomplikationen, die Wiederaufnahme einer Antibiotikatherapie aufgrund einer klinischen Verschlechterung oder Mortalität jeglicher Ursache auftraten , verglichen mit einer Ausfallrate von 6,6 % in der 7-Tage-Gruppe und 5,5 % in der 14-Tage-Gruppe. Die CRP-geführte Behandlung erfüllte die 10 %-Grenze für Minderwertigkeit.

Arbeit des Forschungsteams

Das Team ist erfahren in der Durchführung von Studien zu Antibiotic Stewardship mit AECOPD. Professor Butler und sein Forschungsteam untersuchten, ob Point-of-Care-CRP-Labortests verwendet werden könnten, um die Verschreibung von Antibiotika für AECOPD in Hausarztpraxen im Vereinigten Königreich sicher zu steuern (und möglicherweise zu reduzieren). In dieser multizentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Studie wurden 653 AECOPD-Patienten randomisiert entweder der CRP-geführten Behandlungsgruppe oder der üblichen Behandlungsgruppe (GOLD-Strategie) zugeteilt. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten in der CRP-Gruppe innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung einen geringeren Einsatz von Antibiotika berichteten (57,0 % vs. 77,4 %, angepasstes OR 0,31, 95 %-KI 0,20 bis 0,47) und leicht niedrigere (bessere) klinische COPD-Fragebogenergebnisse nach 2 Wochen (angepasste mittlere Differenz -0,19 Punkte, 90 %-KI -0,33 bis -0,05). Antibiotika wurden bei der Erstkonsultation in der CRP-geführten Gruppe seltener verordnet als in der Normalversorgungsgruppe (47,7 % vs. 69,7 %, adjustiertes OR 0,31, 95 % KI 0,21 bis 0,45). Es gab keine Hinweise auf eine Schädigung der Patienten, einschließlich keine Unterschiede bei der Diagnose einer Lungenentzündung bei der 4-wöchigen Nachbeobachtung und keine Unterschiede bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Antibiotika. Sowohl die Studie von Prins als auch diese Studie belegen die Vorteile der CRP-geführten Antibiotikaverschreibung im Hinblick auf einen geringeren Antibiotikaverbrauch und die Nichtunterlegenheit der klinischen Ergebnisse bei AECOPD-Patienten, einschließlich 30-tägigem Behandlungsversagen, Aufenthaltsdauer, Symptomscore, Diagnose von Lungenentzündung, Lebensqualität und Nebenwirkungen.

In der vorherigen Studie wurde festgestellt, dass 33 % der Patienten mit niedrigen CRP-Werten Antibiotika verschrieben wurden, obwohl die Leitlinien darauf hindeuteten, dass Antibiotika wahrscheinlich keinen Nutzen bringen würden. Patientenfaktoren wie Erwartungen an Antibiotika, Zugang zu Antibiotika vor Rücksprache mit dem Arzt und das Fehlen klarer Richtlinien können das Verschreibungsverhalten von Ärzten bei akuten respiratorischen Symptomen beeinflussen. Frühere Berichte deuteten auch darauf hin, dass die Risikoaversion und die lange Bearbeitungszeit für CRP dazu führten, dass sie Antibiotika verschrieben.

Die örtliche Situation wurde gut untersucht. Professor Hui (Mitantragsteller) und Dr. Ko (Mitarbeiter) stellten fest, dass nur bei 48,7 % der AECOPD-Patienten eine infektiöse Ätiologie festgestellt werden konnte. 40,8 % der Sputumkultur waren positiv. Die am häufigsten identifizierten Bakterien waren Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Haemophilus influenza.

A&E ist ein idealer Standort, um mit dem Antibiotic Stewardship für AECOPD zu beginnen. Das Forschungsteam in Hongkong hat auch frühere Arbeiten durchgeführt, um die Bedeutung des Problems, die Machbarkeit der Datenerhebung und die vorläufigen Ergebnisse sicherzustellen, die für AECOPD-Patienten mit verfügbaren CRP-Werten relevant sind. 21.129 Patienten wurden 2019 notfallmedizinisch und medizinisch versorgt (Durchschnittsalter 79 Jahre (IQR 71-86)). Erhöhtes CRP war mit einem doppelten Odds Ratio für die Aufnahme auf die Intensivstation oder den Tod assoziiert (Odds Ratio 2,06, 95 % KI 1,75–2,43). Die Analyse zeigt, dass 96 % der Patienten mit normalem CRP Antibiotika erhalten haben. Unter den Patienten mit normalem CRP deuteten unbereinigte Statistiken darauf hin, dass diejenigen ohne Antibiotika keine niedrigeren Odds Ratios für eine Verschlechterung, die eine Aufnahme auf die Intensivstation erforderte, und für den Tod aufwiesen (p < 0,01). Insgesamt wurden AECOPD-Patienten Antibiotika für durchschnittlich 9,4 Tage (SD 10,3) verschrieben, aber die durchschnittliche Dauer eines erhöhten CRP betrug 6,4 Tage (SD 6,8). Bei einigen AECOPD-Patienten besteht die Möglichkeit, die antimikrobielle Therapie zu verkürzen. Da personalisierte Antibiotikabehandlungen die Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen verringern können, versuchten die Forscher, die optimale Antibiotikatherapiedauer für AECOPD-Patienten auf der Grundlage klinischer Entscheidungsfindung und CRP-Ergebnisse zu bestimmen.

Forschungslücken

1. Antibiotic Stewardship umfasst sowohl die angemessene Verschreibung als auch das rechtzeitige Absetzen einer Antibiotikabehandlung. Begrenzte Beweise informieren die Antibiotika-Verschreibungspraxis für AECOPD in A&E. Informationen zum CRP-gesteuerten Absetzen von Antibiotika fehlen.
2. Frühere Studien mit hospitalisierten AECOPD-Patienten mit schweren Symptomen und schwerwiegenden Folgen waren nicht ausreichend aussagekräftig.
3. Kosten-Nutzen-Analysen zur CRP-geführten Antibiotikatherapie bei AECOPD-Patienten fehlen.

Klinische Frage

Führt bei erwachsenen AECOPD-Patienten in Notaufnahmen eine CRP-gesteuerte Antibiotikabehandlung im Vergleich zur üblichen Behandlung zu einer kürzeren Antibiotikadauer ohne negative Auswirkungen auf den klinischen COPD-Gesundheitszustand?

Zu prüfende Ziele und Hypothesen:

Die vorliegende Studie versucht festzustellen, ob die klinische Beurteilung auf serieller CRP-Ebene sicher und kostengünstig verwendet werden kann, um die Antibiotikabehandlung (einschließlich Behandlung und Absetzen) für AECOPD in Notaufnahmen besser auf diejenigen auszurichten, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, so dass insgesamt Die Dauer der Antibiotika-Exposition wird verringert, ohne den COPD-bedingten Gesundheitszustand zu beeinträchtigen.

Das primäre Ziel besteht darin festzustellen, ob das Hinzufügen eines seriellen CRP-Werts zur üblichen Behandlung von AECOPD zu einer kürzeren Antibiotikadauer führt. Das zweite primäre Ziel besteht darin, festzustellen, ob das Hinzufügen eines seriellen CRP-Werts zur üblichen Behandlung von AECOPD nicht unterlegen ist zur üblichen Behandlung allein, zum COPD-Gesundheitszustand, gemessen durch CCQ.

Die sekundären Ziele sind die Wirksamkeit der zusätzlichen seriellen CRP-Werte zur üblichen Behandlung bei AECOPD-Patienten bei:

• Allgemeiner Gesundheitszustand gemessen mit EQ-5D-5L
• Nebenwirkungen von Antibiotika
• Kosteneffizienz individualisierter CRP-gesteuerter Antibiotikabehandlungen.

Die Ermittler gehen davon aus, dass:

(i) die Antibiotikadauer (definiert als „Anzahl der Tage der Antibiotikabehandlung“) in 28 Tagen bei AECOPD-Patienten wird bei einer CRP-gesteuerten Antibiotikabehandlung (einschließlich Verschreibung und Absetzen) signifikant kürzer sein als bei der üblichen Behandlung

(ii) der COPD-Gesundheitszustand, gemessen mit dem Clinical COPD Questionnaire (CCQ), weist keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen zwei Gruppen auf;

(iii) der allgemeine Gesundheitszustand von AECOPD-Patienten, gemessen mit EQ-5D-5L, unterscheidet sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant

(iv) Nebenwirkungen einer Antibiotikabehandlung bei AECOPD-Patienten unterscheiden sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant

(v) Eine CRP-geführte antibiotische Behandlung ist kosteneffektiver als die übliche Behandlung