孟鲁司特与辅酶在脓毒症中的作用

脓毒症现在被定义为一种危及生命的器官功能障碍，与宿主对感染的反应失调有关。 这种器官功能障碍可以使用序贯器官衰竭评估 (SOFA) 来识别。 败血症是重症监护病房 (ICU) 发病率和死亡率的主要原因。 据报道，短期死亡率在 30% 到 50% 之间，具体取决于疾病的严重程度。 然而，脓毒症的全球流行病学负担难以确定。 据估计，全世界每年有超过 3000 万人受到败血症的影响，每年可能导致 600 万人死亡。 在美国，脓毒症的死亡率估计为 30%，脓毒性休克的死亡率为 80%，在欧洲，脓毒症的死亡率为 12.8%，脓毒性休克的死亡率为 45.7%。 报告率降低可能会影响发展中国家的估计。

脓毒症的特征是导致促炎细胞因子释放的压倒性全身炎症。 感染的存在导致先天免疫反应的初始激活。 由此产生的促炎宿主反应既复杂又多余，涉及许多可溶性炎症介质，包括细胞因子 [例如，肿瘤坏死因子 (TNF) α 和白细胞介素 (IL) 6] 和活性氧/氮物质（例如，一氧化氮） NO) 和过氧亚硝酸盐)，以及多种细胞类型，包括中性粒细胞、巨噬细胞、血小板和内皮细胞。 促炎和抗炎通路的上调导致细胞因子、介质和病原体相关分子的全系统释放，导致凝血和补体级联反应的激活，由此产生的炎症导致进行性组织损伤，最终导致多器官功能障碍。

脓毒症引起的线粒体损伤或功能障碍可导致细胞代谢紊乱、能量产生不足和氧化应激，引起器官细胞和免疫细胞的凋亡，最终导致免疫紊乱、多器官功能衰竭，甚至死亡。 由于败血症期间氧气供应量有限，自由基的产生急剧增加，同时抗氧化系统的机制受到损害。 活化的白细胞释放炎性细胞因子，引发活性氮 (RNS) 和氮氧化物的过量产生。 氮氧化物可以与活性氧 (ROS) 过氧化物结合形成 RNS，不幸的是，这会进一步损害线粒体，包括线粒体和线粒体 DNA 损伤。

因此，不同的治疗策略都集中在尽量减少这种炎症综合征，但没有达成共识。 已经提出和研究了许多抗炎和抗氧化疗法，包括皮质类固醇、抗细胞因子方法、硒、维生素 C，以及其他各种基础研究驱动的疗法。

Montelukast 是一种半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，具有抗炎和抗氧化特性。 半胱氨酰白三烯 (CysLT) 由炎性细胞形成，例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。 CysLT 是有效的促炎介质，可增加微血管通透性，是有效的趋化剂。 CysLT 受体存在于呼吸道、肝脏和其他器官中。 据报道，CysLT1 拮抗剂（如孟鲁司特）可改善实验性结肠炎、烧伤和败血症引起的多器官损伤。 孟鲁司特通过抑制中性粒细胞浸润、平衡氧化-抗氧化状态和控制炎症介质的产生来发挥作用。 孟鲁司特通过改变核因子-Kb 抑制由 IL-8 表达刺激的 TNF-α 从而具有抗炎作用，抗氧化作用是由于减少 ROS 和活性氮物质（例如 NO) 的产生，因此它可以帮助改善与败血症相关的炎症。

几项研究报告称孟鲁司特是一种安全且可耐受的药物。 据 1996 年报道，健康成年患者口服 10 mg 孟鲁司特后耐受性良好。 四年后，Storms 及其同事发表了来自 11 个多中心、随机、对照孟鲁司特阶段的安全数据，其中包括大量成人和儿童患者。 他们报告说，孟鲁司特以 200 毫克/天的剂量给药超过 5 个月，比推荐的临床剂量高 20 倍，也是可以耐受的，并且与安慰剂相似。

许多实验模型研究表明孟鲁司特如何有效对抗败血症。 Şener 和他的同事假设孟鲁司特对脓毒症引起的肝脏和肠道损伤具有抗炎作用，并通过中性粒细胞依赖机制防止氧化损伤。 另一项研究得出结论，在盲肠结扎和穿刺诱导的脓毒症后进行孟鲁司特治疗可能会降低实验性脓毒症的死亡率，这归因于器官氧化应激的减少和血浆细胞因子水平的降低。 还发现孟鲁司特可能对内毒素血症期间的炎症过程具有心脏保护作用。 这种效果归因于其抗氧化和/或抗炎特性。

辅酶 Q10（Co enzyme Q10）是一种脂溶性分子，天然存在于饮食中，由我们身体的所有细胞在线粒体内膜中内源合成，以氧化形式（泛醌）和还原形式（泛醇）存在。 辅酶 Q10 作为电子从复合物 I 和 II 到复合物 III 的载体，在线粒体的电子传递链中起着至关重要的作用。 这种机制的破坏会损害氧化磷酸化，从而导致细胞能量（三磷酸腺苷 (ATP)）产生水平降低。 先前的研究报道，辅酶 Q10（Co enzyme Q10）可以阻止脂质过氧化反应的开始和扩散，清除自由基，并减少促炎细胞因子的产生。 脓毒症线粒体衰竭引起的 Co 酶 Q10 缺乏可能导致缺氧、氧化器官损伤、低灌注，最终导致死亡。 来自随机对照临床研究的大量证据表明，Co 酶 Q10 可以通过对循环促炎标志物（例如 C 反应蛋白 (CRP)、白细胞介素 1 和 8（IL-1、IL-8））的影响来改善此类炎症，和肿瘤坏死因子-α (TNF)。

辅酶 Q10 在许多先前的研究中显示出它对败血症的活性。 在脓毒症低动力期服用辅酶 Q10 可减少脾脏、肾脏和心脏损伤以及器官损伤。 它还有助于减少脓毒性肝损伤，如 beclin 1 的上调以及 AST、ALT、ALP、p62、IL-6、TNF-α、NLRP 3 和 IL-1β 的抑制所表明的，如在另一项动物研究。 此外，据报道，与健康对照组相比，重症患者在入住 ICU 时的辅酶 Q10 水平较低，并表现出败血症和败血性休克的进一步降低。 Donnino 及其同事提供的原始数据表明感染性休克患者存在辅酶 Q10 缺乏症，这是测试辅酶 Q10 作为感染性休克患者潜在治疗药物的研究迈出的新一步