Efecto de montelukast frente a la enzima Co en la sepsis

La sepsis ahora se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal relacionada con una respuesta desregulada del huésped a la infección. Esta disfunción orgánica se puede identificar utilizando la Evaluación Secuencial de Falla Orgánica (SOFA). La sepsis es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Se ha informado que la tasa de mortalidad a corto plazo oscila entre el 30 y el 50%, según la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la carga epidemiológica mundial de la sepsis es difícil de determinar. Se estima que más de 30 millones de personas se ven afectadas por la sepsis cada año en todo el mundo, lo que resulta en potencialmente 6 millones de muertes al año. La tasa de mortalidad se estima en 30% en sepsis y 80% en shock séptico en EE. UU. y 12,8% en sepsis y 45,7% en shock séptico en Europa. Las tasas reducidas de notificación pueden influir en las estimaciones en los países en desarrollo.

La sepsis se caracteriza por una inflamación sistémica abrumadora que provoca la liberación de citocinas proinflamatorias. La presencia de infección conduce a la activación inicial de la respuesta inmune innata. La respuesta proinflamatoria resultante del huésped es compleja y redundante, e involucra muchos mediadores inflamatorios solubles, incluidas las citocinas [p. ej., factor de necrosis tumoral (TNF) α e interleucina (IL) 6] y especies reactivas de oxígeno/nitrógeno (p. ej., óxido nítrico). NO) y peroxinitrito), así como múltiples tipos de células, incluidos neutrófilos, macrófagos, plaquetas y células endoteliales. La regulación positiva de las vías proinflamatorias y antiinflamatorias conduce a una liberación en todo el sistema de citoquinas, mediadores y moléculas relacionadas con patógenos, lo que resulta en la activación de la coagulación y las cascadas del complemento, la inflamación resultante conduce a un daño tisular progresivo, causando finalmente disfunción multiorgánica.

El daño o disfunción mitocondrial inducido por sepsis puede resultar en trastornos metabólicos celulares, producción insuficiente de energía y estrés oxidativo, lo que da lugar a la apoptosis de las células de los órganos y las células inmunitarias, lo que en última instancia genera trastornos inmunitarios, insuficiencia orgánica múltiple e incluso la muerte. Como durante la sepsis la cantidad limitada de suministro de oxígeno, la producción de radicales libres aumenta dramáticamente mientras que la maquinaria del sistema antioxidante se daña. Los leucocitos activados liberan citocinas inflamatorias, que desencadenan la sobreproducción de especies reactivas de nitrógeno (RNS) y óxido de nitrógeno. El óxido de nitrógeno puede unirse a los peróxidos de especies reactivas de oxígeno (ROS) para formar RNS, lo que desafortunadamente provoca más daño a las mitocondrias, incluido el daño mitocondrial y al ADN mitocondrial.

Por ello, diferentes estrategias de tratamiento se han centrado en minimizar este síndrome inflamatorio sin llegar a un consenso. Se han propuesto y estudiado numerosas terapias antiinflamatorias y antioxidantes, incluidos los corticosteroides, enfoques anticitoquinas, selenio, vitamina C, así como otras diversas terapias básicas impulsadas por la investigación.

Montelukast es un antagonista del receptor de cisteinil leucotrieno con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Los cisteinil leucotrienos (CysLT) están formados por células inflamatorias, como mastocitos, eosinófilos y basófilos. Los CysLT son potentes mediadores proinflamatorios que aumentan la permeabilidad microvascular y son agentes quimiotácticos eficaces. Los receptores CysLT están presentes en las vías respiratorias, el hígado y otros órganos. Se ha informado que los antagonistas de CysLT1, como Montelukast, mejoran la colitis experimental, el daño multiorgánico inducido por quemaduras y sepsis. Montelukast actúa inhibiendo la infiltración de neutrófilos, equilibrando el estado oxidante-antioxidante y controlando la generación de mediadores inflamatorios. Montelukast posee un efecto antiinflamatorio a través de la inhibición de TNF-alfa estimulada por la expresión de IL-8 a través de cambios en el factor nuclear-Kb, y el efecto antioxidante se debe a la disminución de ROS y especies reactivas de nitrógeno (p. NO) y, por lo tanto, podría ayudar a mejorar la inflamación asociada con la sepsis.

Varios estudios informaron montelukast como un medicamento seguro y tolerable. En 1996 se informó que la administración de 10 mg de montelukast por vía oral a pacientes adultos sanos era bien tolerada. Cuatro años más tarde, Storms y sus colegas publicaron datos de seguridad de 11 fases multicéntricas, aleatorizadas y controladas de montelukast, que incluyeron numerosos pacientes adultos y pediátricos. Informaron que la administración de montelukast durante 5 meses a razón de 200 mg/día, que es 20 veces mayor que la dosis clínica recomendada, también fue tolerable y similar al placebo.

Muchos estudios de modelos experimentales mostraron cómo montelukast es eficaz contra la sepsis. Şener y sus colegas postularon que montelukast posee un efecto antiinflamatorio sobre el daño hepático e intestinal inducido por sepsis y protege contra el daño oxidativo por un mecanismo dependiente de neutrófilos. Otro estudio concluyó que el tratamiento con montelukast después de la ligadura cecal y la sepsis inducida por punción redujo potencialmente la mortalidad en la sepsis experimental que se atribuyó a la reducción del estrés oxidativo de los órganos y la disminución de los niveles de citoquinas en plasma. También se encontró que montelukast podría tener efectos cardioprotectores contra el proceso inflamatorio durante la endotoxemia. Este efecto se atribuyó a sus propiedades antioxidantes y/o antiinflamatorias.

La coenzima Q10 (Co enzima Q10) es una molécula liposoluble, presente de forma natural en la dieta y sintetizada endógenamente por todas las células de nuestro organismo en la membrana interna mitocondrial, que existe tanto en forma oxidada (ubiquinona) como reducida (ubiquinol). La coenzima Q10 juega un papel esencial en la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias como portadora de electrones del complejo I y II al complejo III. La interrupción de este mecanismo puede comprometer la fosforilación oxidativa, lo que conduce a una disminución de los niveles de producción de energía celular (trifosfato de adenosina (ATP)). Estudios anteriores han informado que la enzima Co Q10 (enzima Co Q10) puede prevenir el inicio y la difusión de la peroxidación lipídica, eliminar los radicales libres y disminuir la producción de citocinas proinflamatorias. La deficiencia de la enzima Co Q10 inducida por la falla mitocondrial en la sepsis puede desempeñar un papel en la hipoxia, el daño orgánico oxidativo, la hipoperfusión y, en última instancia, conducir a la muerte. Existe evidencia considerable de estudios clínicos controlados aleatorios de que la enzima Co Q10 puede mejorar dicha inflamación, a través de los efectos sobre los marcadores proinflamatorios circulatorios como la proteína C reactiva (PCR), las interleucinas 1 y 8 (IL-1, IL-8), y factor de necrosis tumoral alfa (TNF).

CoenzymeQ10 mostró su actividad contra la sepsis en muchos estudios previos. La coenzima Q10 administrada durante la fase hipodinámica de la sepsis disminuyó el daño esplénico, renal y cardíaco y el daño orgánico. También ayudó en la reducción de la lesión hepática séptica como lo indica la regulación positiva de beclin 1, así como la supresión de AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 e IL-1β como se informó en otro estudio con animales. Además, se informó que los pacientes en estado crítico tenían niveles más bajos de coenzima Q10 al ingresar en la UCI en comparación con los controles sanos y exhibieron una mayor disminución de la sepsis y el shock séptico. Donnino y sus colegas proporcionaron datos originales que sugieren una deficiencia de CoenzymeQ10 en pacientes con shock séptico, y este es un nuevo paso hacia un estudio que prueba a CoenzymeQ10 como un posible agente terapéutico para pacientes con shock séptico.