Wpływ enzymu Montelukast Versus Co na posocznicę

Sepsa jest obecnie definiowana jako zagrażająca życiu dysfunkcja narządu związana z rozregulowaną odpowiedzią gospodarza na infekcję. Ta dysfunkcja narządu może być zidentyfikowana za pomocą Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). Sepsa jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na oddziałach intensywnej terapii (OIOM). Donoszono, że krótkoterminowa śmiertelność waha się od 30 do 50%, w zależności od ciężkości choroby. Globalne obciążenie epidemiologiczne sepsą jest jednak trudne do ustalenia. Szacuje się, że każdego roku na całym świecie sepsa dotyka ponad 30 milionów ludzi, co powoduje potencjalnie 6 milionów zgonów rocznie. Śmiertelność szacuje się na 30% w sepsie i 80% we wstrząsie septycznym w USA oraz 12,8% w sepsie i 45,7% we wstrząsie septycznym w Europie. Zmniejszone wskaźniki zgłaszania mogą wpływać na szacunki w krajach rozwijających się.

Sepsa charakteryzuje się przytłaczającym ogólnoustrojowym zapaleniem powodującym uwolnienie cytokin prozapalnych. Obecność infekcji prowadzi do wstępnej aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Wynikająca z tego prozapalna odpowiedź gospodarza jest zarówno złożona, jak i zbędna, z udziałem wielu rozpuszczalnych mediatorów stanu zapalnego, w tym cytokin [np. NO) i nadtlenoazotyn), a także wiele typów komórek, w tym neutrofile, makrofagi, płytki krwi i komórki śródbłonka. Regulacja w górę szlaków pro- i przeciwzapalnych prowadzi do ogólnoustrojowego uwalniania cytokin, mediatorów i cząsteczek związanych z patogenami, co skutkuje aktywacją krzepnięcia i kaskad dopełniacza, a wynikający z tego stan zapalny prowadzi do postępującego uszkodzenia tkanek, ostatecznie powodując dysfunkcja wielonarządowa.

Uszkodzenie lub dysfunkcja mitochondriów wywołane przez sepsę może skutkować zaburzeniami metabolizmu komórkowego, niewystarczającą produkcją energii i stresem oksydacyjnym, które powodują apoptozę komórek narządów i komórek odpornościowych, a tym samym ostatecznie generują zaburzenia odporności, niewydolność wielu narządów, a nawet śmierć. Ponieważ podczas sepsy ograniczona jest ilość dostarczanego tlenu, produkcja wolnych rodników dramatycznie wzrasta, podczas gdy mechanizm systemu antyoksydacyjnego ulega uszkodzeniu. Aktywowane leukocyty uwalniają cytokiny zapalne, które wyzwalają nadprodukcję reaktywnych form azotu (RNS) i tlenku azotu. Tlenek azotu może wiązać się z nadtlenkami reaktywnych form tlenu (ROS), tworząc RNS, co niestety powoduje dalsze uszkodzenia mitochondriów, w tym uszkodzenie mitochondriów i mitochondrialnego DNA.

Dlatego różne strategie leczenia koncentrowały się na minimalizowaniu tego zespołu zapalnego bez osiągania konsensusu. Zaproponowano i zbadano liczne terapie przeciwzapalne i przeciwutleniające, w tym kortykosteroidy, podejścia antycytokinowe, selen, witaminę C, a także inne różne podstawowe terapie oparte na badaniach.

Montelukast jest antagonistą receptora cysteinylowego leukotrienu o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwutleniających. Leukotrieny cysteinylowe (CysLT) są tworzone przez komórki zapalne, takie jak mastocyty, eozynofile i bazofile. CysLT są silnymi mediatorami prozapalnymi, które zwiększają przepuszczalność mikrokrążenia i są skutecznymi środkami chemotaktycznymi. Receptory CysLT są obecne w drogach oddechowych, wątrobie i innych narządach. Doniesiono, że antagoniści CysLT1, tacy jak Montelukast, łagodzą eksperymentalne zapalenie okrężnicy, uszkodzenia wielonarządowe wywołane oparzeniami i posocznicą. Montelukast działa poprzez hamowanie naciekania neutrofilów, równoważenie statusu utleniacza-przeciwutleniacza i kontrolowanie wytwarzania mediatorów stanu zapalnego. Montelukast ma działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie TNF-alfa stymulowanej przez ekspresję IL-8 poprzez zmiany czynnika jądrowego-Kb, a działanie przeciwutleniające jest spowodowane zmniejszeniem ROS i reaktywnych form azotu (np. NO), a zatem może pomóc w złagodzeniu stanu zapalnego związanego z sepsą.

W kilku badaniach stwierdzono, że montelukast jest bezpiecznym i tolerowanym lekiem. W 1996 roku odnotowano, że podawanie doustnie 10 mg montelukastu zdrowym dorosłym pacjentom było dobrze tolerowane. Cztery lata później Storms i współpracownicy opublikowali dane dotyczące bezpieczeństwa z 11 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych faz montelukastu, które obejmowały wielu pacjentów dorosłych i dzieci. Zgłosili, że podawanie montelukastu przez 5 miesięcy w dawce 200 mg/dobę, czyli 20 razy większej niż zalecana dawka kliniczna, było również tolerowane i podobne do placebo.

Wiele eksperymentalnych badań modelowych wykazało skuteczność montelukastu w leczeniu sepsy. Şener i jego współpracownicy postulowali, że montelukast ma działanie przeciwzapalne na uszkodzenia wątroby i jelit wywołane przez sepsę oraz chroni przed uszkodzeniem oksydacyjnym poprzez mechanizm zależny od neutrofili. W innym badaniu stwierdzono, że leczenie montelukastem po podwiązaniu jelita ślepego i posocznicy wywołanej nakłuciem potencjalnie zmniejszyło śmiertelność w eksperymentalnej posocznicy, co przypisano zmniejszeniu stresu oksydacyjnego narządów i spadkowi poziomu cytokin w osoczu. Stwierdzono również, że montelukast może działać kardioprotekcyjnie na proces zapalny podczas endotoksemii. Efekt ten przypisywano właściwościom przeciwutleniającym i/lub przeciwzapalnym.

Koenzym Q10 (Coenzym Q10) to rozpuszczalna w tłuszczach cząsteczka, naturalnie występująca w pożywieniu i syntetyzowana endogennie przez wszystkie komórki naszego organizmu w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, która występuje zarówno w formie utlenionej (ubichinon), jak i zredukowanej (ubichinol). Koenzym Q10 odgrywa istotną rolę w łańcuchu transportu elektronów w mitochondriach jako nośnik elektronów z kompleksu I i II do kompleksu III. Zakłócenie tego mechanizmu może upośledzać fosforylację oksydacyjną, prowadząc w ten sposób do obniżenia poziomu energii komórkowej (produkcji trójfosforanu adenozyny (ATP)). Wcześniejsze badania wykazały, że enzym Co Q10 (enzym Co Q10) może zapobiegać rozpoczęciu i dyfuzji peroksydacji lipidów, usuwać wolne rodniki i zmniejszać produkcję cytokin prozapalnych. Niedobór enzymu Co-Q10 wywołany niewydolnością mitochondriów w sepsie może odgrywać rolę w niedotlenieniu, uszkodzeniu narządów oksydacyjnych, hipoperfuzji i ostatecznie prowadzić do śmierci. Istnieje wiele dowodów z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, że enzym Co Q10 może łagodzić takie stany zapalne poprzez wpływ na krążeniowe markery prozapalne, takie jak białko C-reaktywne (CRP), interleukiny 1 i 8 (IL-1, IL-8), oraz czynnik martwicy nowotworu-alfa (TNF).

Koenzym Q10 wykazał swoją aktywność przeciwko sepsie w wielu wcześniejszych badaniach. Koenzym Q10 podawany podczas hipodynamicznej fazy sepsy zmniejszał uszkodzenie śledziony, nerek i serca oraz uszkodzenie narządów. Pomogło również w zmniejszeniu septycznego uszkodzenia wątroby, na co wskazuje zwiększenie becliny 1, jak również zahamowanie AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 i IL-1β, jak opisano w kolejne badanie na zwierzętach. Co więcej, donoszono, że krytycznie chorzy pacjenci mieli niższy poziom koenzymu Q10 przy przyjęciu na OIOM w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i wykazywali dalszy spadek posocznicy i wstrząsu septycznego. Donnino i współpracownicy dostarczyli oryginalnych danych sugerujących niedobór koenzymu Q10 u pacjentów ze wstrząsem septycznym, co jest nowym krokiem w kierunku badania testującego koenzym Q10 jako potencjalny środek terapeutyczny dla pacjentów ze wstrząsem septycznym