Účinek enzymu Montelukast versus Co při sepsi

Sepse je nyní definována jako život ohrožující orgánová dysfunkce spojená s dysregulovanou reakcí hostitele na infekci. Tuto orgánovou dysfunkci lze identifikovat pomocí sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA). Sepse je hlavní příčinou morbidity a mortality na jednotce intenzivní péče (JIP). Uvádí se, že krátkodobá úmrtnost se pohybuje od 30 do 50 % v závislosti na závažnosti onemocnění. Globální epidemiologickou zátěž sepse je však obtížné zjistit. Odhaduje se, že více než 30 milionů lidí je každý rok na celém světě postiženo sepsí, což má za následek potenciálně 6 milionů úmrtí ročně. Úmrtnost se odhaduje na 30 % u sepse a 80 % u septického šoku v USA a 12,8 % u sepse a 45,7 % u septického šoku v Evropě. Snížená míra hlášení může ovlivnit odhady v rozvojových zemích.

Sepse je charakterizována ohromujícím systémovým zánětem způsobujícím uvolňování prozánětlivých cytokinů. Přítomnost infekce vede k počáteční aktivaci vrozené imunitní odpovědi. Výsledná prozánětlivá odpověď hostitele je komplexní a redundantní a zahrnuje mnoho rozpustných zánětlivých mediátorů, včetně cytokinů [např. tumor nekrotizující faktor (TNF) α a interleukin (IL) 6] a reaktivní formy kyslík/dusík (např. oxid dusnatý (např. NO) a peroxynitrit), stejně jako více typů buněk, včetně neutrofilů, makrofágů, krevních destiček a endoteliálních buněk. Zvýšená regulace prozánětlivých a protizánětlivých drah vede k celosystémovému uvolňování cytokinů, mediátorů a molekul souvisejících s patogeny, což vede k aktivaci koagulačních a komplementových kaskád, výsledný zánět vede k progresivnímu poškození tkáně, což nakonec způsobí multiorgánová dysfunkce.

Poškození nebo dysfunkce mitochondrií vyvolané sepsí může mít za následek poruchy buněčného metabolismu, nedostatečnou produkci energie a oxidační stres, které vedou k apoptóze orgánových buněk a imunitních buněk, a tak nakonec generují poruchy imunity, selhání více orgánů a dokonce smrt. Vzhledem k tomu, že během sepse je zásobování omezeným množstvím kyslíku, produkce volných radikálů se dramaticky zvyšuje, zatímco dochází k poškození mechanismu antioxidačního systému. Aktivované leukocyty uvolňují zánětlivé cytokiny, které spouštějí nadprodukci reaktivních druhů dusíku (RNS) a oxidů dusíku. Oxid dusíku se může vázat na peroxidy reaktivních forem kyslíku (ROS) za vzniku RNS, což bohužel přináší další poškození mitochondrií, včetně mitochondriálních, a poškození mitochondriální DNA.

Různé léčebné strategie se proto zaměřily na minimalizaci tohoto zánětlivého syndromu bez dosažení konsenzu. Byla navržena a studována řada protizánětlivých a antioxidačních terapií, včetně kortikosteroidů, anticytokinových přístupů, selenu, vitaminu C, jakož i dalších různých terapií založených na základním výzkumu.

Montelukast je antagonista cysteinyl leukotrienového receptoru s protizánětlivými a antioxidačními vlastnostmi. Cysteinyl leukotrieny (CysLT) jsou tvořeny zánětlivými buňkami, jako jsou mastocyty, eozinofily a bazofily. CysLT jsou silné prozánětlivé mediátory, které zvyšují mikrovaskulární permeabilitu a jsou účinnými chemotaktickými činidly. CysLT receptory jsou přítomny v dýchacích cestách, játrech a dalších orgánech. Bylo hlášeno, že antagonisté CysLT1, jako je montelukast, zmírňují experimentální kolitidu, popáleniny a sepse vyvolané multiorgánové poškození. Montelukast působí tak, že inhibuje infiltraci neutrofilů, vyrovnává oxidační a antioxidační stav a kontroluje tvorbu zánětlivých mediátorů. Montelukast má protizánětlivý účinek prostřednictvím inhibice TNF-alfa stimulovaného expresí IL-8 prostřednictvím změn jaderného faktoru-Kb a antioxidační účinek je způsoben snížením ROS a reaktivních druhů dusíku (např. NO), a proto by mohl pomoci zmírnit zánět spojený se sepsí.

Několik studií uvádí montelukast jako bezpečný a tolerovatelný lék. V roce 1996 bylo hlášeno, že perorální podání 10 mg montelukastu zdravým dospělým pacientům bylo dobře tolerováno. O čtyři roky později Storms a kolegové publikovali bezpečnostní údaje z 11 multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných fází montelukastu, které zahrnovaly řadu dospělých a dětských pacientů. Uvedli, že podávání montelukastu po dobu 5 měsíců ve formě 200 mg/den, což je 20krát vyšší než doporučená klinická dávka, bylo také tolerovatelné a podobné placebu.

Mnoho experimentálních modelových studií ukázalo, jak je montelukast účinný proti sepsi. Şener a jeho kolegové předpokládali, že montelukast má protizánětlivý účinek na poškození jater a střev vyvolané sepsí a chrání před oxidačním poškozením mechanismem závislým na neutrofilech. Další studie dospěla k závěru, že léčba montelukastem po ligaci slepého střeva a sepsi vyvolané punkcí potenciálně snížila úmrtnost při experimentální sepsi, která byla přičítána snížení oxidačního stresu orgánů a snížení hladin plazmatických cytokinů. Bylo také zjištěno, že montelukast může mít kardioprotektivní účinky proti zánětlivému procesu během endotoxémie. Tento účinek byl přičítán jeho antioxidačním a/nebo protizánětlivým vlastnostem.

Koenzym Q10 (Co enzym Q10) je molekula rozpustná v tucích, přirozeně se vyskytující ve stravě a syntetizovaná endogenně všemi buňkami našeho těla ve vnitřní membráně mitochondrií, která existuje jak v oxidované formě (ubichinon), tak v redukované formě (ubichinol). Koenzym Q10 hraje zásadní roli v elektronovém transportním řetězci mitochondrií jako nosič elektronů z komplexu I a II do komplexu III. Narušení tohoto mechanismu může ohrozit oxidativní fosforylaci, což vede ke snížení úrovně produkce buněčné energie (adenosintrifosfát (ATP)). Předchozí studie uvádějí, že Co enzym Q10 (Co enzym Q10) může zabránit zahájení a difúzi peroxidace lipidů, vychytávat volné radikály a snižovat produkci prozánětlivých cytokinů. Nedostatek Co enzymu Q10 vyvolaný mitochondriálním selháním při sepsi může hrát roli v hypoxii, oxidativním poškození orgánů, hypoperfuzi a nakonec vést ke smrti. Z randomizovaných kontrolovaných klinických studií existují značné důkazy, že Co enzym Q10 může zmírnit takový zánět prostřednictvím účinků na oběhové prozánětlivé markery, jako je C-reaktivní protein (CRP), interleukiny 1 a 8 (IL-1, IL-8), a tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF).

Koenzym Q10 prokázal svou aktivitu proti sepsi v mnoha předchozích studiích. Koenzym Q10 podávaný během hypodynamické fáze sepse snížil poškození sleziny, ledvin a srdce a poškození orgánů. Pomohl také při redukci septického poškození jater, jak je indikováno upregulací beclinu 1, stejně jako supresí AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 a IL-lp, jak je uvedeno v další studie na zvířatech. Navíc bylo hlášeno, že kriticky nemocní pacienti měli nižší hladiny koenzymu Q10 při přijetí na JIP ve srovnání se zdravými kontrolami a vykazovali další pokles sepse a septického šoku. Donnino a kolegové poskytli původní údaje naznačující nedostatek koenzymu Q10 u pacientů se septickým šokem, což je nový krok směrem ke studii testující koenzym Q10 jako potenciální terapeutickou látku pro pacienty se septickým šokem.