Effect van Montelukast versus Co-enzym bij sepsis

Sepsis wordt nu gedefinieerd als een levensbedreigende orgaandisfunctie gekoppeld aan een ontregelde gastheerreactie op infectie. Deze orgaandisfunctie kan worden geïdentificeerd met behulp van de Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). Sepsis is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit op de intensive care-afdeling (ICU). Er is gemeld dat het sterftecijfer op korte termijn varieert van 30 tot 50%, afhankelijk van de ernst van de ziekte. De wereldwijde epidemiologische last van sepsis is echter moeilijk vast te stellen. Naar schatting worden jaarlijks wereldwijd meer dan 30 miljoen mensen getroffen door sepsis, met potentieel 6 miljoen sterfgevallen per jaar tot gevolg. Het sterftecijfer wordt geschat op 30% bij sepsis en 80% bij septische shock in de VS, en 12,8% bij sepsis en 45,7% bij septische shock in Europa. Lagere rapportagepercentages kunnen schattingen in ontwikkelingslanden beïnvloeden.

Sepsis wordt gekenmerkt door een overweldigende systemische ontsteking die het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines veroorzaakt. De aanwezigheid van infectie leidt tot initiële activering van de aangeboren immuunrespons. De resulterende pro-inflammatoire respons van de gastheer is zowel complex als overbodig, waarbij veel oplosbare ontstekingsmediatoren betrokken zijn, waaronder cytokines [bijv. tumornecrosefactor (TNF) α en interleukine (IL) 6] en reactieve zuurstof/stikstofspecies (bijv. NO) en peroxynitriet), evenals meerdere celtypen, waaronder neutrofielen, macrofagen, bloedplaatjes en endotheelcellen. De opwaartse regulatie van pro- en ontstekingsremmende routes leidt tot een systeembrede afgifte van cytokines, mediatoren en pathogeengerelateerde moleculen, resulterend in activatie van coagulatie en complementcascades, de resulterende ontsteking leidt tot progressieve weefselbeschadiging, uiteindelijk veroorzakend disfunctie van meerdere organen.

Sepsis-geïnduceerde mitochondriale schade of disfunctie kan resulteren in cellulaire stofwisselingsstoornissen, onvoldoende energieproductie en oxidatieve stress, die aanleiding geven tot de apoptose van orgaancellen en immuuncellen, en uiteindelijk leiden tot immuunstoornissen, meervoudig orgaanfalen en zelfs de dood. Omdat tijdens sepsis een beperkte hoeveelheid zuurstof wordt aangevoerd, neemt de productie van vrije radicalen dramatisch toe terwijl de machinerie van het antioxidantsysteem beschadigd raakt. Geactiveerde leukocyten geven inflammatoire cytokines af, die overproductie van reactieve stikstofspecies (RNS) en stikstofoxide veroorzaken. Stikstofoxide kan zich binden aan peroxiden van reactieve zuurstofspecies (ROS) om RNS te vormen, wat helaas verdere schade aan mitochondriën veroorzaakt, waaronder mitochondriale en mitochondriale DNA-schade.

Daarom hebben verschillende behandelingsstrategieën zich gericht op het minimaliseren van dit inflammatoire syndroom zonder een consensus te bereiken. Er zijn tal van ontstekingsremmende en antioxidanttherapieën voorgesteld en bestudeerd, waaronder corticosteroïden, anti-cytokine-benaderingen, selenium, vitamine C en andere verschillende fundamentele, op onderzoek gebaseerde therapieën.

Montelukast is een cysteïnylleukotrieenreceptorantagonist met ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen. Cysteinylleukotriënen (CysLT's) worden gevormd door ontstekingscellen, zoals mestcellen, eosinofielen en basofielen. CysLT's zijn krachtige pro-inflammatoire mediatoren die de microvasculaire permeabiliteit verhogen en zijn effectieve chemotactische middelen. CysLT-receptoren zijn aanwezig in de luchtwegen, lever en andere organen. Van CysLT1-antagonisten, zoals Montelukast, is gemeld dat ze experimentele colitis, brandwonden en sepsis-geïnduceerde multi-orgaanschade verbeteren. Montelukast werkt door de infiltratie van neutrofielen te remmen, de oxidant-antioxidantstatus in evenwicht te brengen en de vorming van ontstekingsmediatoren te beheersen. Montelukast heeft een ontstekingsremmend effect door de remming van TNF-alfa gestimuleerd door IL-8-expressie door veranderingen in nucleaire factor-Kb, en het antioxiderende effect is het gevolg van het verlagen van de ROS, en reactieve stikstofsoorten (bijv. NO) productie, en daarom zou het kunnen helpen bij het verlichten van ontstekingen geassocieerd met sepsis.

Verschillende onderzoeken meldden dat montelukast een veilige en verdraagbare medicatie is. In 1996 werd gemeld dat de orale toediening van 10 mg montelukast aan gezonde volwassen patiënten goed werd verdragen. Vier jaar later publiceerden Storms en collega's veiligheidsgegevens van 11 multicenters, gerandomiseerde, gecontroleerde montelukastfase, waaronder talrijke volwassen en pediatrische patiënten. Ze meldden dat de toediening van montelukast gedurende 5 maanden als 200 mg/dag, wat 20 keer hoger is dan de aanbevolen klinische dosis, ook verdraagbaar was en vergelijkbaar was met placebo.

Veel experimentele modelstudies hebben aangetoond hoe montelukast effectief is tegen sepsis. Şener en zijn collega's veronderstelden dat montelukast een ontstekingsremmend effect heeft op sepsis-geïnduceerde lever- en darmbeschadiging en beschermt tegen oxidatieve schade door een neutrofielafhankelijk mechanisme. Een andere studie concludeerde dat behandeling met montelukast na Cecal Ligation en Puncture-Induced Sepsis mogelijk de mortaliteit bij experimentele sepsis verminderde, wat werd toegeschreven aan de vermindering van de oxidatieve stress van organen en de afname van plasmacytokineniveaus. Er werd ook gevonden dat montelukast cardioprotectieve effecten zou kunnen hebben tegen het ontstekingsproces tijdens endotoxemie. Dit effect werd toegeschreven aan de antioxiderende en/of ontstekingsremmende eigenschappen.

Co-enzym Q10 (Co-enzym Q10) is een in vet oplosbaar molecuul, dat van nature voorkomt in de voeding en endogeen wordt gesynthetiseerd door alle cellen van ons lichaam in het mitochondriale binnenmembraan, dat zowel in geoxideerde vorm (ubiquinone) als in gereduceerde vorm (ubiquinol) voorkomt. Co-enzym Q10 speelt een essentiële rol in de elektronentransportketen van mitochondriën als drager van elektronen van complex I en II naar complex III. Verstoring van dit mechanisme kan oxidatieve fosforylering in gevaar brengen, wat leidt tot verminderde productie van cellulaire energie (adenosinetrifosfaat (ATP)). Eerdere studies hebben gemeld dat Co-enzym Q10 (Co-enzym Q10) de start en diffusie van lipideperoxidatie kan voorkomen, vrije radicalen kan wegvangen en pro-inflammatoire cytokineproductie kan verminderen. Het tekort aan Co-enzym Q10 veroorzaakt door mitochondriaal falen bij sepsis kan een rol spelen bij hypoxie, oxidatieve orgaanschade, hypoperfusie en uiteindelijk leiden tot de dood. Er is aanzienlijk bewijs uit gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken dat co-enzym Q10 dergelijke ontstekingen kan verbeteren, via effecten op pro-inflammatoire markers in de bloedsomloop zoals C-reactief proteïne (CRP), interleukinen 1 en 8 (IL-1, IL-8), en tumornecrosefactor-alfa (TNF).

CoenzymeQ10 toonde zijn activiteit tegen sepsis in veel eerdere onderzoeken. Co-enzym Q10 toegediend tijdens de hypodynamische fase van sepsis verminderde milt-, nier- en hartschade en orgaanschade. Het hielp ook bij het verminderen van septische leverbeschadiging, zoals aangegeven door de opwaartse regulatie van beclin 1 en de onderdrukking van AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 en IL-1β, zoals gerapporteerd in nog een dierstudie. Bovendien is gemeld dat ernstig zieke patiënten lagere niveaus van co-enzym Q10 hadden bij opname op de IC in vergelijking met gezonde controles en een verdere afname van sepsis en septische shock vertoonden. Donnino en collega's hebben originele gegevens verstrekt die een co-enzym Q10-deficiëntie suggereren bij patiënten met septische shock, en dit is een nieuwe stap in de richting van een onderzoek waarin co-enzym Q10 wordt getest als een potentieel therapeutisch middel voor patiënten met septische shock