Эффект монтелукаста в сравнении с коэнзимом при сепсисе

В настоящее время сепсис определяется как опасная для жизни органная дисфункция, связанная с нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. Эта органная дисфункция может быть выявлена ​​с помощью оценки последовательной органной недостаточности (SOFA). Сепсис является ведущей причиной заболеваемости и смертности в отделениях интенсивной терапии (ОИТ). Сообщалось, что краткосрочная смертность колеблется от 30 до 50%, в зависимости от тяжести заболевания. Однако глобальное эпидемиологическое бремя сепсиса установить трудно. По оценкам, более 30 миллионов человек ежегодно страдают от сепсиса во всем мире, что потенциально приводит к 6 миллионам смертей ежегодно. Уровень смертности оценивается в 30% при сепсисе и 80% при септическом шоке в США и 12,8% при сепсисе и 45,7% при септическом шоке в Европе. Снижение уровня отчетности может повлиять на оценки в развивающихся странах.

Сепсис характеризуется обширным системным воспалением, вызывающим высвобождение провоспалительных цитокинов. Наличие инфекции приводит к начальной активации врожденного иммунного ответа. Возникающий в результате провоспалительный ответ хозяина является одновременно сложным и избыточным, вовлекая множество растворимых медиаторов воспаления, включая цитокины [например, фактор некроза опухоли (TNF) α и интерлейкин (IL) 6] и активные формы кислорода/азота (например, оксид азота). NO) и пероксинитрит), а также несколько типов клеток, включая нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты и эндотелиальные клетки. Повышающая регуляция про- и противовоспалительных путей приводит к общесистемному высвобождению цитокинов, медиаторов и молекул, связанных с патогенами, что приводит к активации каскадов коагуляции и комплемента, возникающее в результате воспаление приводит к прогрессирующему повреждению тканей, что в конечном итоге вызывает полиорганная дисфункция.

Повреждение или дисфункция митохондрий, вызванные сепсисом, могут привести к нарушениям клеточного метаболизма, недостаточной выработке энергии и окислительному стрессу, которые приводят к апоптозу клеток органов и иммунных клеток, что в конечном итоге приводит к иммунным нарушениям, полиорганной недостаточности и даже смерти. Так как при сепсисе количество кислорода ограничено, продукция свободных радикалов резко возрастает, а механизмы антиоксидантной системы повреждаются. Активированные лейкоциты высвобождают воспалительные цитокины, которые запускают перепроизводство активных форм азота (РЧА) и оксида азота. Оксид азота может связываться с пероксидами активных форм кислорода (АФК) с образованием РНС, что, к сожалению, вызывает дальнейшее повреждение митохондрий, включая повреждение митохондрий и митохондриальной ДНК.

Следовательно, различные стратегии лечения были направлены на минимизацию этого воспалительного синдрома без достижения консенсуса. Были предложены и изучены многочисленные противовоспалительные и антиоксидантные методы лечения, включая кортикостероиды, антицитокиновые подходы, селен, витамин С, а также другие различные базовые методы лечения, основанные на исследованиях.

Монтелукаст является антагонистом цистеиниллейкотриеновых рецепторов с противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Цистеиниллейкотриены (CysLT) образуются воспалительными клетками, такими как тучные клетки, эозинофилы и базофилы. CysLT являются мощными провоспалительными медиаторами, которые увеличивают проницаемость микрососудов и являются эффективными хемотаксическими агентами. Рецепторы CysLT присутствуют в дыхательных путях, печени и других органах. Сообщалось, что антагонисты CysLT1, такие как монтелукаст, облегчают экспериментальный колит, полиорганное поражение, вызванное ожогами и сепсисом. Монтелукаст действует путем ингибирования инфильтрации нейтрофилов, уравновешивая оксидантно-антиоксидантный статус и контролируя образование медиаторов воспаления. Монтелукаст обладает противовоспалительным эффектом за счет ингибирования TNF-альфа, стимулируемого экспрессией IL-8, посредством изменений ядерного фактора-Kb, а антиоксидантный эффект обусловлен снижением АФК и активных форм азота (например, NO), и, следовательно, это может помочь уменьшить воспаление, связанное с сепсисом.

В нескольких исследованиях сообщалось, что монтелукаст является безопасным и переносимым препаратом. В 1996 г. сообщалось, что пероральное введение 10 мг монтелукаста здоровым взрослым пациентам хорошо переносилось. Четыре года спустя Стормс и его коллеги опубликовали данные по безопасности, полученные в 11 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях монтелукаста, в которых участвовали многочисленные взрослые и педиатрические пациенты. Они сообщили, что введение монтелукаста в течение 5 месяцев в дозе 200 мг/сут, что в 20 раз превышает рекомендуемую клиническую дозу, также было переносимым и сходным с плацебо.

Многие экспериментальные модельные исследования показали, насколько монтелукаст эффективен при сепсисе. Şener и его коллеги предположили, что монтелукаст обладает противовоспалительным действием на сепсис-индуцированное повреждение печени и кишечника и защищает от окислительного повреждения за счет нейтрофил-зависимого механизма. В другом исследовании сделан вывод о том, что лечение монтелукастом после лигирования слепой кишки и сепсиса, вызванного пункцией, потенциально снижает смертность при экспериментальном сепсисе, что связано со снижением окислительного стресса органов и снижением уровня цитокинов в плазме. Выявлено также, что монтелукаст может оказывать кардиопротекторное действие в отношении воспалительного процесса при эндотоксемии. Этот эффект объясняется его антиоксидантными и/или противовоспалительными свойствами.

Коэнзим Q10 (кофермент Q10) представляет собой жирорастворимую молекулу, естественным образом присутствующую в пище и эндогенно синтезируемую всеми клетками нашего организма во внутренней митохондриальной мембране, которая существует как в окисленной форме (убихинон), так и в восстановленной форме (убихинол). Кофермент Q10 играет существенную роль в электрон-транспортной цепи митохондрий как переносчик электронов от комплекса I и II к комплексу III. Нарушение этого механизма может поставить под угрозу окислительное фосфорилирование, что приведет к снижению уровня выработки клеточной энергии (аденозинтрифосфата (АТФ)). Предыдущие исследования показали, что фермент Co Q10 (фермент Co Q10) может предотвращать начало и распространение перекисного окисления липидов, удалять свободные радикалы и снижать выработку провоспалительных цитокинов. Дефицит фермента Co Q10, вызванный митохондриальной недостаточностью при сепсисе, может играть роль в гипоксии, окислительном повреждении органов, гипоперфузии и, в конечном итоге, приводить к смерти. Имеются убедительные доказательства из рандомизированных контролируемых клинических исследований, что фермент Co Q10 может уменьшать такое воспаление за счет воздействия на циркулирующие провоспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины 1 и 8 (ИЛ-1, ИЛ-8), и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО).

Коэнзим Q10 показал свою активность против сепсиса во многих предыдущих исследованиях. Коэнзим Q10, вводимый во время гиподинамической фазы сепсиса, уменьшал поражение селезенки, почек и сердца, а также повреждение органов. Он также способствовал уменьшению септического повреждения печени, о чем свидетельствует активация беклина 1, а также подавление АСТ, АЛТ, ЩФ, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 и IL-1β, как сообщалось в еще одно исследование на животных. Кроме того, сообщалось, что у пациентов в критическом состоянии уровень коэнзима Q10 был ниже при поступлении в отделение интенсивной терапии по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, и у них наблюдалось дальнейшее снижение частоты сепсиса и септического шока. Доннино и его коллеги предоставили исходные данные, свидетельствующие о дефиците коэнзима Q10 у пациентов с септическим шоком, и это новый шаг к исследованию, в котором коэнзим Q10 исследуется как потенциальное терапевтическое средство для пациентов с септическим шоком.