Wirkung von Montelukast versus Co-Enzym bei Sepsis

Sepsis wird heute als eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung definiert, die mit einer fehlregulierten Wirtsantwort auf eine Infektion verbunden ist. Diese Organfunktionsstörung kann mit dem Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) identifiziert werden. Sepsis ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität auf der Intensivstation (ICU). Es wurde berichtet, dass die kurzfristige Sterblichkeitsrate je nach Schweregrad der Erkrankung zwischen 30 und 50 % liegt. Die globale epidemiologische Belastung durch Sepsis ist jedoch schwer zu bestimmen. Es wird geschätzt, dass weltweit jedes Jahr mehr als 30 Millionen Menschen von Sepsis betroffen sind, was jährlich zu potenziell 6 Millionen Todesfällen führt. Die Sterblichkeitsrate wird auf 30 % bei Sepsis und 80 % bei septischem Schock in den USA und 12,8 % bei Sepsis und 45,7 % bei septischem Schock in Europa geschätzt. Reduzierte Melderaten können Schätzungen in Entwicklungsländern beeinflussen.

Sepsis ist durch eine überwältigende systemische Entzündung gekennzeichnet, die eine Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen verursacht. Das Vorhandensein einer Infektion führt zu einer anfänglichen Aktivierung der angeborenen Immunantwort. Die resultierende entzündungsfördernde Wirtsantwort ist sowohl komplex als auch redundant und umfasst viele lösliche Entzündungsmediatoren, darunter Zytokine [z. B. Tumornekrosefaktor (TNF) α und Interleukin (IL) 6] und reaktive Sauerstoff-/Stickstoffspezies (z. B. Stickstoffmonoxid ( NO) und Peroxynitrit) sowie mehrere Zelltypen, einschließlich Neutrophile, Makrophagen, Blutplättchen und Endothelzellen. Die Hochregulierung von pro- und antiinflammatorischen Signalwegen führt zu einer systemweiten Freisetzung von Zytokinen, Mediatoren und erregerverwandten Molekülen, was zu einer Aktivierung von Gerinnungs- und Komplementkaskaden führt, die resultierende Entzündung führt schließlich zu einer fortschreitenden Gewebeschädigung Multiorgandysfunktion.

Sepsis-induzierte mitochondriale Schäden oder Dysfunktionen können zu zellulären Stoffwechselstörungen, unzureichender Energieproduktion und oxidativem Stress führen, die zur Apoptose von Organzellen und Immunzellen führen und somit letztendlich Immunstörungen, multiples Organversagen und sogar den Tod hervorrufen. Da während einer Sepsis die Sauerstoffzufuhr begrenzt ist, steigt die Produktion freier Radikale dramatisch an, während die Maschinerie des antioxidativen Systems geschädigt wird. Aktivierte Leukozyten setzen entzündliche Zytokine frei, die eine Überproduktion von reaktiven Stickstoffspezies (RNS) und Stickoxiden auslösen. Stickoxid kann an Peroxide von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) binden, um RNS zu bilden, was unglücklicherweise zu weiteren Schäden an Mitochondrien führt, einschließlich mitochondrialer und mitochondrialer DNA-Schäden.

Daher haben sich verschiedene Behandlungsstrategien darauf konzentriert, dieses entzündliche Syndrom zu minimieren, ohne einen Konsens zu erzielen. Zahlreiche entzündungshemmende und antioxidative Therapien wurden vorgeschlagen und untersucht, darunter Kortikosteroide, Anti-Zytokin-Ansätze, Selen, Vitamin C sowie andere verschiedene grundlagenforschungsorientierte Therapien.

Montelukast ist ein Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptorantagonist mit entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften. Cysteinyl-Leukotriene (CysLTs) werden von Entzündungszellen wie Mastzellen, Eosinophilen und Basophilen gebildet. CysLTs sind potente entzündungsfördernde Mediatoren, die die mikrovaskuläre Permeabilität erhöhen und wirksame chemotaktische Mittel sind. CysLT-Rezeptoren sind in den Atemwegen, der Leber und anderen Organen vorhanden. Es wurde berichtet, dass CysLT1-Antagonisten wie Montelukast experimentelle Kolitis, Verbrennungen und Sepsis-induzierte Multiorganschäden lindern. Montelukast wirkt, indem es die Infiltration von Neutrophilen hemmt, den Oxidans-Antioxidans-Status ausgleicht und die Bildung von Entzündungsmediatoren kontrolliert. Montelukast besitzt eine entzündungshemmende Wirkung durch die Hemmung von TNF-alpha, das durch die IL-8-Expression durch Veränderungen des Kernfaktors Kb stimuliert wird, und die antioxidative Wirkung beruht auf einer Verringerung des ROS und reaktiver Stickstoffspezies (z. NO)-Produktion, und daher könnte es helfen, die mit Sepsis verbundene Entzündung zu lindern.

Mehrere Studien berichteten über Montelukast als sicheres und verträgliches Medikament. 1996 wurde berichtet, dass die orale Verabreichung von 10 mg Montelukast an gesunde erwachsene Patienten gut vertragen wurde. Vier Jahre später veröffentlichten Storms und Kollegen Sicherheitsdaten von 11 multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Montelukast-Phasen, die zahlreiche erwachsene und pädiatrische Patienten umfassten. Sie berichteten, dass die Verabreichung von Montelukast über 5 Monate mit 200 mg/Tag, was 20-mal höher ist als die empfohlene klinische Dosis, ebenfalls verträglich und ähnlich wie bei Placebo war.

Viele experimentelle Modellstudien zeigten, wie Montelukast gegen Sepsis wirkt. Şener und seine Kollegen postulierten, dass Montelukast eine entzündungshemmende Wirkung auf Sepsis-induzierte Leber- und Darmschäden besitzt und durch einen von Neutrophilen abhängigen Mechanismus vor oxidativer Schädigung schützt. Eine andere Studie kam zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Montelukast nach Zökumligatur und punktionsinduzierter Sepsis möglicherweise die Sterblichkeit bei experimenteller Sepsis reduziert, was auf die Verringerung des oxidativen Stresses der Organe und die Abnahme der Zytokinspiegel im Plasma zurückgeführt wurde. Es wurde auch festgestellt, dass Montelukast kardioprotektive Wirkungen gegen den Entzündungsprozess während einer Endotoxämie haben könnte. Diese Wirkung wurde seinen antioxidativen und/oder entzündungshemmenden Eigenschaften zugeschrieben.

Coenzym Q10 (Co-Enzym Q10) ist ein fettlösliches Molekül, das natürlich in der Nahrung vorkommt und endogen von allen Zellen unseres Körpers in der mitochondrialen Innenmembran synthetisiert wird, das sowohl in oxidierter Form (Ubichinon) als auch in reduzierter Form (Ubiquinol) vorliegt. Das Co-Enzym Q10 spielt eine wesentliche Rolle in der Elektronentransportkette der Mitochondrien als Überträger von Elektronen von Komplex I und II zu Komplex III. Eine Störung dieses Mechanismus kann die oxidative Phosphorylierung beeinträchtigen und dadurch zu einer verringerten Produktion von zellulärer Energie (Adenosintriphosphat (ATP)) führen. Frühere Studien haben berichtet, dass das Co-Enzym Q10 (Co-Enzym Q10) den Beginn und die Diffusion der Lipidperoxidation verhindern, freie Radikale abfangen und die entzündungsfördernde Zytokinproduktion verringern kann. Der durch Mitochondrienversagen bei Sepsis induzierte Mangel an Co-Enzym Q10 kann eine Rolle bei Hypoxie, oxidativen Organschäden, Hypoperfusion und letztendlich zum Tod spielen. Es gibt erhebliche Hinweise aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, dass das Co-Enzym Q10 solche Entzündungen lindern kann, und zwar über Wirkungen auf entzündungsfördernde Kreislaufmarker wie C-reaktives Protein (CRP), Interleukine 1 und 8 (IL-1, IL-8), und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF).

CoenzymeQ10 zeigte seine Aktivität gegen Sepsis in vielen früheren Studien. Während der hypodynamischen Phase der Sepsis verabreichtes Coenzym Q10 verringerte Milz-, Nieren- und Herzschäden sowie Organschäden. Es unterstützte auch die Reduzierung septischer Leberschäden, wie durch die Hochregulierung von Beclin 1 angezeigt, sowie die Unterdrückung von AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 und IL-1β, wie in berichtet eine weitere Tierstudie. Darüber hinaus wurde berichtet, dass kritisch kranke Patienten bei Aufnahme auf die Intensivstation im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen niedrigere Coenzym-Q10-Spiegel aufwiesen und eine weitere Abnahme von Sepsis und septischem Schock aufwiesen. Donnino und Kollegen legten Originaldaten vor, die auf einen CoenzymeQ10-Mangel bei Patienten mit septischem Schock hinweisen, und dies ist ein neuer Schritt in Richtung einer Studie, in der CoenzymeQ10 als potenzielles Therapeutikum für Patienten mit septischem Schock getestet wird