Effekt av Montelukast Versus Co Enzyme i sepsis

Sepsis definieras nu som en livshotande organdysfunktion kopplad till ett dysreglerat värdsvar på infektion. Denna organdysfunktion kan identifieras med Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). Sepsis är en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet på intensivvårdsavdelningen (ICU). Det har rapporterats att den kortsiktiga dödligheten varierar från 30 till 50 %, beroende på sjukdomens svårighetsgrad. Den globala epidemiologiska bördan av sepsis är dock svår att fastställa. Det uppskattas att mer än 30 miljoner människor drabbas av sepsis varje år över hela världen, vilket leder till potentiellt 6 miljoner dödsfall årligen. Dödligheten uppskattas till 30 % vid sepsis och 80 % vid septisk chock i USA, och 12,8 % vid sepsis och 45,7 % vid septisk chock i Europa. Minskad rapporteringsgrad kan påverka uppskattningar i utvecklingsländer.

Sepsis kännetecknas av överväldigande systemisk inflammation som orsakar frisättning av proinflammatoriska cytokiner. Närvaron av infektion leder till initial aktivering av det medfödda immunsvaret. Det resulterande pro-inflammatoriska värdsvaret är både komplext och överflödigt, och involverar många lösliga inflammatoriska mediatorer, inklusive cytokiner [t.ex. tumörnekrosfaktor (TNF) α och interleukin (IL) 6] och reaktiva syre/kvävearter (t.ex. kväveoxid (t.ex. kväveoxid) NO) och peroxinitrit), såväl som flera celltyper, inklusive neutrofiler, makrofager, blodplättar och endotelceller. Uppregleringen av pro- och antiinflammatoriska vägar leder till en systemomfattande frisättning av cytokiner, mediatorer och patogenrelaterade molekyler, vilket resulterar i aktivering av koagulation och komplementkaskader, den resulterande inflammationen leder till progressiv vävnadsskada, som slutligen orsakar multiorgan dysfunktion.

Sepsis-inducerad mitokondriell skada eller dysfunktion kan resultera i cellulära metaboliska störningar, otillräcklig energiproduktion och oxidativ stress, vilket ger upphov till apoptos av organceller och immunceller, vilket i slutändan genererar immunstörningar, multipel organsvikt och till och med död. Som under sepsis begränsad mängd syretillförsel, ökar produktionen av fria radikaler dramatiskt medan maskineriet i antioxidantsystemet skadas. Aktiverade leukocyter frisätter inflammatoriska cytokiner, som utlöser överproduktion av reaktiva kvävearter (RNS) och kväveoxid. Kväveoxid kan binda till reactive oxygen species (ROS) peroxider för att bilda RNS, vilket tyvärr orsakar ytterligare skador på mitokondrier, inklusive mitokondriella och mitokondriella DNA-skador.

Därför har olika behandlingsstrategier fokuserat på att minimera detta inflammatoriska syndrom utan att nå konsensus. Många antiinflammatoriska och antioxidantterapier har föreslagits och studerats, inklusive kortikosteroider, anticytokinmetoder, selen, C-vitamin, såväl som andra olika grundläggande forskningsdrivna terapier.

Montelukast är en cysteinylleukotrienreceptorantagonist med antiinflammatoriska och antioxiderande egenskaper. Cysteinylleukotriener (CysLTs) bildas av inflammatoriska celler, såsom mastceller, eosinofiler och basofiler. CysLTs är potenta pro-inflammatoriska mediatorer som ökar mikrovaskulär permeabilitet och är effektiva kemotaktiska medel. CysLT-receptorer finns i luftvägarna, levern och andra organ. CysLT1-antagonister, såsom Montelukast, har rapporterats lindra experimentell kolit, brännskador och sepsisinducerad multiorganskada. Montelukast verkar genom att hämma neutrofilinfiltration, balansera oxidant-antioxidantstatus och kontrollera generering av inflammatoriska mediatorer. Montelukast har antiinflammatorisk effekt genom hämning av TNF-alfa stimulerad av IL-8-uttryck genom förändringar i nukleär faktor-Kb, och antioxidanteffekten beror på att ROS minskar och reaktiva kvävearter (t.ex. NO) produktion, och därför kan det hjälpa till att lindra inflammation i samband med sepsis.

Flera studier rapporterade montelukast som en säker och tolererbar medicin. Det rapporterades 1996 att administrering av 10 mg oralt montelukast till friska vuxna patienter tolererades väl. Fyra år senare publicerade Storms och kollegor säkerhetsdata från 11 multicenter, randomiserad, kontrollerad montelukastfas, som inkluderade många vuxna och pediatriska patienter. De rapporterade att administreringen av montelukast under 5 månader som 200 mg/dag, vilket är 20 gånger högre än den rekommenderade kliniska dosen, också var tolerabel och liknar placebo.

Många experimentella modellstudier visade hur montelukast är effektivt mot sepsis. Şener och hans kollegor postulerade att montelukast har en antiinflammatorisk effekt på sepsis-inducerad lever- och tarmskada och skyddar mot oxidativ skada genom en neutrofilberoende mekanism. En annan studie drog slutsatsen att behandling med montelukast efter Cecal Ligation och punkteringsinducerad sepsis potentiellt minskade dödligheten i experimentell sepsis som tillskrevs minskningen av organs oxidativa stress och minskningen av plasmacytokinnivåer. Det visade sig också att montelukast kan ha kardioprotektiva effekter mot den inflammatoriska processen under endotoxemi. Denna effekt tillskrevs dess antioxidant- och/eller antiinflammatoriska egenskaper.

Koenzym Q10 (Co-enzym Q10) är en fettlöslig molekyl som finns naturligt i kosten och syntetiseras endogent av alla celler i vår kropp i mitokondriernas inre membran, som finns både i oxiderad form (ubiquinone) och reducerad form (ubiquinol). Co-enzym Q10 spelar en viktig roll i elektrontransportkedjan i mitokondrier som bärare av elektroner från komplex I och II till komplex III. Avbrott i denna mekanism kan äventyra oxidativ fosforylering, vilket leder till minskade nivåer av cellulär energi (adenosintrifosfat (ATP)) produktion. Tidigare studier har rapporterat att Co-enzym Q10 (Co-enzym Q10) kan förhindra start och diffusion av lipidperoxidation, avlägsna fria radikaler och minska pro-inflammatorisk cytokinproduktion. Bristen på Co-enzym Q10 inducerad av mitokondriell misslyckande i sepsis kan spela en roll i hypoxi, oxidativ organskada, hypoperfusion och i slutändan leda till döden. Det finns betydande bevis från randomiserade kontrollerade kliniska studier att Co-enzym Q10 kan lindra sådan inflammation, via effekter på cirkulatoriska pro-inflammatoriska markörer som C-reaktivt protein (CRP), interleukiner 1 och 8 (IL-1, IL-8), och tumörnekrosfaktor-alfa (TNF).

CoenzymQ10 visade sin aktivitet mot sepsis i många tidigare studier. Koenzym Q10 administrerat under den hypodynamiska fasen av sepsis minskade mjält-, njur- och hjärtskador och organskador. Det bidrog också till minskningen av septisk leverskada, vilket indikeras av uppregleringen av beclin 1 såväl som undertryckandet av AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 och IL-1β som rapporterats i en annan djurstudie. Dessutom har det rapporterats att kritiskt sjuka patienter hade lägre nivåer av CoenzymQ10-nivåer vid inläggning på intensivvårdsavdelning jämfört med friska kontroller och uppvisade en ytterligare minskning av sepsis och septisk chock. Donnino och kollegor tillhandahöll originaldata som tyder på en CoenzymeQ10-brist hos patienter med septisk chock, och detta är ett nytt steg mot en studie som testar CoenzymeQ10 som ett potentiellt terapeutiskt medel för patienter med septisk chock