Effetto di Montelukast Versus Co Enzima nella sepsi

La sepsi è ora definita come una disfunzione d'organo pericolosa per la vita legata a una risposta dell'ospite disregolata all'infezione. Questa disfunzione d'organo può essere identificata utilizzando il Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). La sepsi è una delle principali cause di morbilità e mortalità nelle unità di terapia intensiva (ICU). È stato riportato che il tasso di mortalità a breve termine varia dal 30 al 50%, a seconda della gravità della malattia. Il carico epidemiologico globale della sepsi è, tuttavia, difficile da accertare. Si stima che più di 30 milioni di persone siano affette da sepsi ogni anno in tutto il mondo, causando potenzialmente 6 milioni di morti all'anno. Il tasso di mortalità stimato è del 30% nella sepsi e dell'80% nello shock settico negli USA, e del 12,8% nella sepsi e del 45,7% nello shock settico in Europa. Tassi ridotti di segnalazione possono influenzare le stime nei paesi in via di sviluppo.

La sepsi è caratterizzata da una travolgente infiammazione sistemica che causa un rilascio di citochine proinfiammatorie. La presenza di infezione porta all'attivazione iniziale della risposta immunitaria innata. La risultante risposta pro-infiammatoria dell'ospite è sia complessa che ridondante, coinvolgendo molti mediatori infiammatori solubili, comprese le citochine [ad esempio, fattore di necrosi tumorale (TNF) α e interleuchina (IL) 6] e specie reattive dell'ossigeno/azoto (ad esempio, ossido nitrico ( NO) e perossinitrito), così come diversi tipi di cellule, inclusi neutrofili, macrofagi, piastrine e cellule endoteliali. La sovraregolazione delle vie pro e antinfiammatorie porta a un rilascio a livello di sistema di citochine, mediatori e molecole correlate ai patogeni, con conseguente attivazione della coagulazione e cascate del complemento, l'infiammazione risultante porta a un danno tissutale progressivo, causando infine disfunzione multiorgano.

Il danno o la disfunzione mitocondriale indotta dalla sepsi può provocare disordini metabolici cellulari, produzione di energia insufficiente e stress ossidativo, che danno origine all'apoptosi delle cellule degli organi e delle cellule immunitarie, quindi alla fine generano disordini immunitari, insufficienza multiorgano e persino morte. Poiché durante la sepsi la quantità limitata di apporto di ossigeno, la produzione di radicali liberi aumenta notevolmente mentre il meccanismo del sistema antiossidante viene danneggiato. I leucociti attivati ​​rilasciano citochine infiammatorie, che innescano la sovrapproduzione di specie reattive dell'azoto (RNS) e ossido di azoto. L'ossido di azoto può legarsi ai perossidi delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) per formare RNS, che sfortunatamente provoca ulteriori danni ai mitocondri, inclusi i danni al DNA mitocondriale e mitocondriale.

Pertanto, diverse strategie di trattamento si sono concentrate nel ridurre al minimo questa sindrome infiammatoria senza raggiungere un consenso. Sono state proposte e studiate numerose terapie antinfiammatorie e antiossidanti, tra cui corticosteroidi, approcci anti-citochine, selenio, vitamina C, nonché altre varie terapie di base guidate dalla ricerca.

Montelukast è un antagonista del recettore dei cisteinil leucotrieni con proprietà antinfiammatorie e antiossidanti. I cisteinil leucotrieni (CysLT) sono formati da cellule infiammatorie, come mastociti, eosinofili e basofili. I CysLT sono potenti mediatori pro-infiammatori che aumentano la permeabilità microvascolare e sono efficaci agenti chemiotattici. I recettori CysLT sono presenti nelle vie aeree, nel fegato e in altri organi. È stato riportato che gli antagonisti di CysLT1, come Montelukast, migliorano la colite sperimentale, il danno multiorgano indotto da ustioni e sepsi. Montelukast agisce inibendo l'infiltrazione dei neutrofili, bilanciando lo stato ossidante-antiossidante e controllando la generazione di mediatori dell'infiammazione. Montelukast possiede un effetto antinfiammatorio attraverso l'inibizione del TNF-alfa stimolato dall'espressione di IL-8 attraverso i cambiamenti nel fattore nucleare-Kb, e l'effetto antiossidante è dovuto alla diminuzione dei ROS e delle specie reattive dell'azoto (ad es. NO), e quindi potrebbe aiutare a migliorare l'infiammazione associata alla sepsi.

Diversi studi hanno riportato il montelukast come un farmaco sicuro e tollerabile. Nel 1996 è stato riportato che la somministrazione di 10 mg di montelukast per via orale a pazienti adulti sani era ben tollerata. Quattro anni dopo, Storms e colleghi hanno pubblicato i dati sulla sicurezza di 11 multicentrici, randomizzati, controllati in fase di montelukast, che includevano numerosi pazienti adulti e pediatrici. Hanno riferito che anche la somministrazione di montelukast per 5 mesi alla dose di 200 mg/die, che è 20 volte superiore alla dose clinica raccomandata, era tollerabile e simile al placebo.

Molti studi su modelli sperimentali hanno mostrato come montelukast sia efficace contro la sepsi. Şener e i suoi colleghi hanno ipotizzato che il montelukast possieda un effetto antinfiammatorio sul danno epatico e intestinale indotto dalla sepsi e protegga dal danno ossidativo mediante un meccanismo dipendente dai neutrofili. Un altro studio ha concluso che il trattamento con montelukast dopo legatura cecale e sepsi indotta da puntura ha potenzialmente ridotto la mortalità nella sepsi sperimentale che è stata attribuita alla riduzione dello stress ossidativo degli organi e alla diminuzione dei livelli di citochine plasmatiche. È stato inoltre riscontrato che il montelukast potrebbe avere effetti cardioprotettivi contro il processo infiammatorio durante l'endotossiemia. Questo effetto è stato attribuito alle sue proprietà antiossidanti e/o antinfiammatorie.

Il coenzima Q10 (Coenzima Q10) è una molecola liposolubile, naturalmente presente nella dieta e sintetizzata endogenamente da tutte le cellule del nostro corpo nella membrana mitocondriale interna, che esiste sia in forma ossidata (ubichinone) che ridotta (ubichinolo). Il coenzima Q10 svolge un ruolo essenziale nella catena di trasporto degli elettroni dei mitocondri come vettore di elettroni dal complesso I e II al complesso III. L'interruzione di questo meccanismo può compromettere la fosforilazione ossidativa, portando così a livelli ridotti di produzione di energia cellulare (adenosina trifosfato (ATP)). Precedenti studi hanno riportato che il Coenzima Q10 (Coenzima Q10) può prevenire l'inizio e la diffusione della perossidazione lipidica, eliminare i radicali liberi e diminuire la produzione di citochine pro-infiammatorie. La carenza di Coenzima Q10 indotta dall'insufficienza mitocondriale nella sepsi può svolgere un ruolo nell'ipossia, nel danno ossidativo degli organi, nell'ipoperfusione e, infine, nel portare alla morte. Esistono prove considerevoli da studi clinici controllati randomizzati che il coenzima Q10 può migliorare tale infiammazione, tramite effetti sui marcatori pro-infiammatori circolatori come la proteina C-reattiva (CRP), le interleuchine 1 e 8 (IL-1, IL-8), e fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF).

Il coenzima Q10 ha mostrato la sua attività contro la sepsi in molti studi precedenti. Il coenzima Q10 somministrato durante la fase ipodinamica della sepsi ha ridotto il danno splenico, renale e cardiaco e il danno d'organo. Ha anche contribuito alla riduzione del danno epatico settico come indicato dalla sovraregolazione di beclin 1 e dalla soppressione di AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 e IL-1β come riportato in un altro studio sugli animali. Inoltre, è stato riportato che i pazienti in condizioni critiche avevano livelli più bassi di livelli di coenzima Q10 al momento del ricovero in terapia intensiva rispetto ai controlli sani e mostravano un'ulteriore diminuzione della sepsi e dello shock settico. Donnino e colleghi hanno fornito dati originali che suggeriscono una carenza di CoenzimaQ10 nei pazienti con shock settico, e questo è un nuovo passo verso uno studio che testa il CoenzimaQ10 come potenziale agente terapeutico per i pazienti con shock settico