Virkning af Montelukast Versus Co Enzyme i Sepsis

Sepsis er nu defineret som en livstruende organdysfunktion forbundet med en dysreguleret værtsrespons på infektion. Denne organdysfunktion kan identificeres ved hjælp af Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). Sepsis er en førende årsag til morbiditet og dødelighed på intensivafdelingen (ICU). Det er blevet rapporteret, at den kortsigtede dødelighed varierer fra 30 til 50 %, afhængigt af sygdommens sværhedsgrad. Den globale epidemiologiske byrde af sepsis er imidlertid vanskelig at fastslå. Det anslås, at mere end 30 millioner mennesker rammes af sepsis hvert år på verdensplan, hvilket resulterer i potentielt 6 millioner dødsfald årligt. Dødeligheden estimeres til at være 30 % ved sepsis og 80 % ved septisk shock i USA og 12,8 % ved sepsis og 45,7 % ved septisk shock i Europa. Reducerede rapporteringsrater kan påvirke estimater i udviklingslande.

Sepsis er karakteriseret ved overvældende systemisk inflammation, der forårsager frigivelse af proinflammatoriske cytokiner. Tilstedeværelsen af ​​infektion fører til initial aktivering af det medfødte immunrespons. Det resulterende pro-inflammatoriske værtsrespons er både komplekst og overflødigt og involverer mange opløselige inflammatoriske mediatorer, herunder cytokiner [f.eks. tumornekrosefaktor (TNF) α og interleukin (IL) 6] og reaktive oxygen/nitrogenarter (f.eks. nitrogenoxid (f.eks. nitrogenoxid) NO) og peroxynitrit), såvel som flere celletyper, herunder neutrofiler, makrofager, blodplader og endotelceller. Opreguleringen af ​​pro- og antiinflammatoriske veje fører til en systemdækkende frigivelse af cytokiner, mediatorer og patogen-relaterede molekyler, hvilket resulterer i aktivering af koagulation og komplementkaskader, den resulterende inflammation fører til progressiv vævsskade, som endelig forårsager multiorgan dysfunktion.

Sepsis-induceret mitokondriel skade eller dysfunktion kan resultere i cellulære metaboliske lidelser, utilstrækkelig energiproduktion og oxidativ stress, som giver anledning til apoptose af organceller og immunceller, og dermed i sidste ende generere immunforstyrrelser, multipel organsvigt og endda død. Da der under sepsis er begrænset mængde ilttilførsel, øges produktionen af ​​frie radikaler dramatisk, mens antioxidantsystemets maskineri bliver beskadiget. Aktiverede leukocytter frigiver inflammatoriske cytokiner, som udløser overproduktion af reaktive nitrogenarter (RNS) og nitrogenoxid. Nitrogenoxid kan binde sig til peroxider af reaktive oxygenarter (ROS) for at danne RNS, hvilket desværre medfører yderligere skader på mitokondrier, herunder mitokondrielle og mitokondrielle DNA-skader.

Derfor har forskellige behandlingsstrategier fokuseret på at minimere dette inflammatoriske syndrom uden at nå til enighed. Talrige anti-inflammatoriske og antioxidanter terapier er blevet foreslået og undersøgt, herunder kortikosteroider, anti-cytokin tilgange, selen, C-vitamin, samt andre forskellige grundlæggende forskningsdrevne terapier.

Montelukast er en cysteinylleukotrienreceptorantagonist med antiinflammatoriske og antioxidante egenskaber. Cysteinylleukotriener (CysLT'er) dannes af inflammatoriske celler, såsom mastceller, eosinofiler og basofiler. CysLT'er er potente pro-inflammatoriske mediatorer, der øger mikrovaskulær permeabilitet og er effektive kemotaktiske midler. CysLT-receptorer er til stede i luftvejene, leveren og andre organer. CysLT1-antagonister, såsom Montelukast, er blevet rapporteret at lindre eksperimentel colitis, forbrændings- og sepsis-induceret multiorganbeskadigelse. Montelukast virker ved at hæmme neutrofil infiltration, balancere oxidant-antioxidant status og kontrollere inflammatorisk mediatorgenerering. Montelukast besidder anti-inflammatorisk effekt gennem hæmning af TNF-alfa stimuleret af IL-8 ekspression gennem ændringer i nuklear faktor-Kb, og antioxidanteffekten skyldes faldende ROS og reaktive nitrogenarter (f.eks. NO) produktion, og derfor kunne det hjælpe med at lindre inflammation forbundet med sepsis.

Adskillige undersøgelser rapporterede montelukast som en sikker og tolerabel medicin. Det blev rapporteret i 1996, at administration af 10 mg oralt, montelukast til raske voksne patienter, var veltolereret. Fire år senere offentliggjorde Storms og kolleger sikkerhedsdata fra 11 multicentre, randomiseret, kontrolleret montelukastfase, som omfattede adskillige voksne og pædiatriske patienter. De rapporterede, at administrationen af ​​montelukast over 5 måneder som 200 mg/dag, hvilket er 20 gange højere end den anbefalede kliniske dosis, også var tolerabel og ligner placebo.

Mange eksperimentelle modelstudier viste, hvordan montelukast er effektivt mod sepsis. Şener og hans kolleger postulerede, at montelukast har en anti-inflammatorisk effekt på sepsis-induceret lever- og tarmskade og beskytter mod oxidativ skade ved hjælp af en neutrofilafhængig mekanisme. En anden undersøgelse konkluderede, at behandling med montelukast efter Cecal Ligation og Punktur-induceret Sepsis potentielt reducerede dødeligheden i eksperimentel sepsis, hvilket blev tilskrevet reduktionen af ​​organers oxidative stress og faldet i plasmacytokinniveauer. Det blev også fundet, at montelukast kan have kardiobeskyttende virkninger mod den inflammatoriske proces under endotoksæmi. Denne effekt blev tilskrevet dets antioxidante og/eller antiinflammatoriske egenskaber.

Coenzym Q10 (Co-enzym Q10) er et fedtopløseligt molekyle, der naturligt findes i kosten og syntetiseres endogent af alle celler i vores krop i mitokondrernes indre membran, som findes både i oxideret form (ubiquinon) og reduceret form (ubiquinol). Co-enzym Q10 spiller en væsentlig rolle i mitokondriers elektrontransportkæde som bærer af elektroner fra kompleks I og II til kompleks III. Afbrydelse af denne mekanisme kan kompromittere oxidativ phosphorylering og derved føre til nedsatte niveauer af cellulær energi (adenosintrifosfat (ATP)) produktion. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at Co-enzym Q10 (Co-enzym Q10) kan forhindre start og diffusion af lipidperoxidation, opfange frie radikaler og reducere pro-inflammatorisk cytokinproduktion. Mangelen på Co-enzym Q10 induceret af mitokondriesvigt i sepsis kan spille en rolle i hypoxi, oxidativ organskade, hypoperfusion og i sidste ende føre til døden. Der er betydelig evidens fra randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser for, at Co-enzym Q10 kan lindre en sådan inflammation via effekter på kredsløbs-pro-inflammatoriske markører såsom C-reaktivt protein (CRP), interleukiner 1 og 8 (IL-1, IL-8), og tumornekrosefaktor-alfa (TNF).

CoenzymQ10 viste sin aktivitet mod sepsis i mange tidligere undersøgelser. Coenzym Q10 administreret under den hypodynamiske fase af sepsis reducerede milt-, nyre- og hjerteskader og organskader. Det hjalp også til reduktionen af ​​septisk leverskade som angivet ved opreguleringen af ​​beclin 1 samt suppressionen af ​​AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 og IL-1β som rapporteret i en anden dyreundersøgelse. Desuden er det blevet rapporteret, at kritisk syge patienter havde lavere niveauer af CoenzymQ10-niveauer ved ICU-indlæggelse sammenlignet med raske kontroller og udviste et yderligere fald i sepsis og septisk shock. Donnino og kolleger leverede originale data, der tyder på en CoenzymeQ10-mangel hos patienter med septisk shock, og dette er et nyt skridt i retning af en undersøgelse, der tester CoenzymeQ10 som et potentielt terapeutisk middel til patienter med septisk shock.