Effet de Montelukast Versus Co Enzyme dans la septicémie

La septicémie est désormais définie comme un dysfonctionnement organique potentiellement mortel lié à une réponse dérégulée de l'hôte à l'infection. Ce dysfonctionnement d'organe peut être identifié à l'aide de l'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA). La septicémie est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans l'unité de soins intensifs (USI). Il a été rapporté que le taux de mortalité à court terme varie de 30 à 50 %, selon la gravité de la maladie. Le fardeau épidémiologique mondial du sepsis est cependant difficile à déterminer. On estime que plus de 30 millions de personnes sont touchées par la septicémie chaque année dans le monde, entraînant potentiellement 6 millions de décès par an. Le taux de mortalité est estimé à 30 % dans le sepsis et 80 % dans le choc septique aux États-Unis, et à 12,8 % dans le sepsis et 45,7 % dans le choc septique en Europe. Des taux réduits de notification peuvent influencer les estimations dans les pays en développement.

Le sepsis est caractérisé par une inflammation systémique écrasante provoquant une libération de cytokines pro-inflammatoires. La présence d'une infection conduit à l'activation initiale de la réponse immunitaire innée. La réponse pro-inflammatoire de l'hôte qui en résulte est à la fois complexe et redondante, impliquant de nombreux médiateurs inflammatoires solubles, y compris les cytokines [par exemple, le facteur de nécrose tumorale (TNF) α et l'interleukine (IL) 6] et les espèces réactives de l'oxygène/de l'azote (par exemple, l'oxyde nitrique ( NO) et peroxynitrite), ainsi que plusieurs types de cellules, y compris les neutrophiles, les macrophages, les plaquettes et les cellules endothéliales. La régulation à la hausse des voies pro- et anti-inflammatoires conduit à une libération à l'échelle du système de cytokines, de médiateurs et de molécules liées aux agents pathogènes, entraînant l'activation de la coagulation et des cascades de complément, l'inflammation qui en résulte entraîne des lésions tissulaires progressives, provoquant finalement dysfonctionnement de plusieurs organes.

Les dommages ou dysfonctionnements mitochondriaux induits par la septicémie peuvent entraîner des troubles métaboliques cellulaires, une production d'énergie insuffisante et un stress oxydatif, qui entraînent l'apoptose des cellules organiques et des cellules immunitaires, générant ainsi à terme des troubles immunitaires, une défaillance multiviscérale et même la mort. Comme pendant la septicémie, l'apport d'oxygène est limité, la production de radicaux libres augmente considérablement tandis que la machinerie du système antioxydant est endommagée. Les leucocytes activés libèrent des cytokines inflammatoires, qui déclenchent une surproduction d'espèces azotées réactives (RNS) et d'oxyde d'azote. L'oxyde d'azote peut se lier aux peroxydes d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) pour former du RNS, ce qui malheureusement entraîne d'autres dommages aux mitochondries, notamment des dommages à l'ADN mitochondrial et mitochondrial.

Par conséquent, différentes stratégies de traitement se sont concentrées sur la minimisation de ce syndrome inflammatoire sans parvenir à un consensus. De nombreuses thérapies anti-inflammatoires et antioxydantes ont été proposées et étudiées, notamment les corticostéroïdes, les approches anti-cytokines, le sélénium, la vitamine C, ainsi que diverses autres thérapies fondamentales axées sur la recherche.

Le montélukast est un antagoniste des récepteurs des cystéinylleucotriènes aux propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes. Les leucotriènes cystéinyl (CysLT) sont formés par des cellules inflammatoires, telles que les mastocytes, les éosinophiles et les basophiles. Les CysLT sont de puissants médiateurs pro-inflammatoires qui augmentent la perméabilité microvasculaire et sont des agents chimiotactiques efficaces. Les récepteurs CysLT sont présents dans les voies respiratoires, le foie et d'autres organes. Il a été rapporté que les antagonistes de CysLT1, tels que le montélukast, améliorent les lésions multi-organes induites par la colite expérimentale, les brûlures et la septicémie. Le montélukast agit en inhibant l'infiltration des neutrophiles, en équilibrant le statut oxydant-antioxydant et en contrôlant la génération de médiateurs inflammatoires. Le montélukast possède un effet anti-inflammatoire par l'inhibition du TNF-alpha stimulé par l'expression de l'IL-8 par des modifications du facteur nucléaire-Kb, et l'effet antioxydant est dû à la diminution des ROS et des espèces azotées réactives (par ex. NO) production, et donc il pourrait aider à améliorer l'inflammation associée à la septicémie.

Plusieurs études ont rapporté que le montélukast était un médicament sûr et tolérable. Il a été rapporté en 1996 que l'administration de 10 mg par voie orale de montélukast à des patients adultes en bonne santé était bien tolérée. Quatre ans plus tard, Storms et ses collègues ont publié des données sur l'innocuité de 11 phases de montélukast multicentriques, randomisées et contrôlées, qui comprenaient de nombreux patients adultes et pédiatriques. Ils ont rapporté que l'administration de montélukast sur 5 mois à raison de 200 mg/jour, soit 20 fois plus que la dose clinique recommandée, était également tolérable et similaire au placebo.

De nombreuses études de modèles expérimentaux ont montré l'efficacité du montélukast contre le sepsis. Şener et ses collègues ont postulé que le montélukast possède un effet anti-inflammatoire sur les lésions hépatiques et intestinales induites par la septicémie et protège contre les lésions oxydatives par un mécanisme dépendant des neutrophiles. Une autre étude a conclu que le traitement au montélukast après une ligature cæcale et une septicémie induite par la ponction réduisait potentiellement la mortalité dans la septicémie expérimentale qui était attribuée à la réduction du stress oxydatif des organes et à la diminution des niveaux de cytokines plasmatiques. Il a également été découvert que le montélukast pourrait avoir des effets cardioprotecteurs contre le processus inflammatoire au cours de l'endotoxémie. Cet effet a été attribué à ses propriétés antioxydantes et/ou anti-inflammatoires.

La coenzyme Q10 (Co enzyme Q10) est une molécule liposoluble, naturellement présente dans l'alimentation et synthétisée de manière endogène par toutes les cellules de notre corps dans la membrane interne mitochondriale, qui existe à la fois sous forme oxydée (ubiquinone) et sous forme réduite (ubiquinol). La coenzyme Q10 joue un rôle essentiel dans la chaîne de transport d'électrons des mitochondries en tant que transporteur d'électrons des complexes I et II au complexe III. La perturbation de ce mécanisme peut compromettre la phosphorylation oxydative, entraînant ainsi une diminution des niveaux de production d'énergie cellulaire (adénosine triphosphate (ATP)). Des études antérieures ont rapporté que l'enzyme Co Q10 (Co enzyme Q10) peut empêcher le démarrage et la diffusion de la peroxydation lipidique, piéger les radicaux libres et diminuer la production de cytokines pro-inflammatoires. La déficience de l'enzyme Co Q10 induite par une défaillance mitochondriale dans la septicémie peut jouer un rôle dans l'hypoxie, les dommages oxydatifs aux organes, l'hypoperfusion et finalement conduire à la mort. Il existe des preuves considérables provenant d'études cliniques contrôlées randomisées que l'enzyme Co Q10 peut améliorer une telle inflammation, via des effets sur les marqueurs pro-inflammatoires circulatoires tels que la protéine C-réactive (CRP), les interleukines 1 et 8 (IL-1, IL-8), et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF).

La coenzymeQ10 a montré son activité contre la septicémie dans de nombreuses études antérieures. La coenzyme Q10 administrée pendant la phase hypodynamique du sepsis a diminué les dommages spléniques, rénaux et cardiaques et les dommages aux organes. Il a également contribué à la réduction des lésions hépatiques septiques, comme indiqué par la régulation à la hausse de beclin 1 ainsi que la suppression de l'AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 et IL-1β comme indiqué dans une autre étude animale. De plus, il a été rapporté que les patients gravement malades présentaient des taux de coenzymeQ10 inférieurs à l'admission aux soins intensifs par rapport aux témoins sains et présentaient une nouvelle diminution de la septicémie et du choc septique. Donnino et ses collègues ont fourni des données originales suggérant une déficience en CoenzymeQ10 chez les patients en choc septique, et il s'agit d'une nouvelle étape vers une étude testant la CoenzymeQ10 en tant qu'agent thérapeutique potentiel pour les patients en choc septique.