敗血症におけるモンテルカストと補酵素の効果

敗血症は現在、感染に対する調節不全の宿主反応に関連する生命を脅かす臓器機能不全として定義されています。 この臓器機能障害は、逐次臓器不全評価 (SOFA) を使用して特定できます。 敗血症は、集中治療室 (ICU) における罹患率と死亡率の主要な原因です。 病気の重症度に応じて、短期死亡率は 30 ～ 50% の範囲であると報告されています。 しかし、敗血症の世界的な疫学的負荷を確認することは困難です。 世界中で毎年 3,000 万人以上が敗血症に罹患しており、年間 600 万人が死亡する可能性があると推定されています。 死亡率は、米国では敗血症で 30%、敗血症性ショックで 80%、ヨーロッパでは敗血症で 12.8%、敗血症性ショックで 45.7% と推定されています。 報告率の低下は、開発途上国での推定に影響を与える可能性があります。

敗血症は、炎症誘発性サイトカインの放出を引き起こす圧倒的な全身性炎症を特徴としています。 感染の存在は、自然免疫応答の初期活性化につながります。 結果として生じる炎症誘発性宿主応答は、サイトカイン [例えば、腫瘍壊死因子 (TNF) α およびインターロイキン (IL) 6] および活性酸素/窒素種 (例えば、一酸化窒素 ( NO) およびペルオキシナイトライト) だけでなく、好中球、マクロファージ、血小板、および内皮細胞を含む複数の細胞タイプ。 炎症誘発性経路および抗炎症性経路のアップレギュレーションは、サイトカイン、メディエーター、および病原体関連分子のシステム全体の放出につながり、凝固の活性化と補体カスケードをもたらし、結果として生じる炎症は進行性の組織損傷につながり、最終的に多臓器不全。

敗血症によるミトコンドリアの損傷または機能不全は、細胞の代謝障害、エネルギー産生の不足、酸化ストレスを引き起こし、臓器細胞や免疫細胞のアポトーシスを引き起こし、最終的には免疫障害、多臓器不全、さらには死に至ります。 敗血症では酸素供給量が制限されるため、フリーラジカルの生成が劇的に増加し、抗酸化システムの機械が損傷を受けます。 活性化された白血球は炎症性サイトカインを放出し、これが反応性窒素種 (RNS) と窒素酸化物の過剰生産を引き起こします。 窒素酸化物は、活性酸素種 (ROS) 過酸化物に結合して RNS を形成する可能性があり、残念ながらミトコンドリアやミトコンドリア DNA 損傷を含むミトコンドリアにさらなる損傷をもたらします。

したがって、コンセンサスに達することなく、この炎症性症候群を最小限に抑えることに焦点を当てたさまざまな治療戦略が行われてきました。 コルチコステロイド、抗サイトカインアプローチ、セレン、ビタミンC、およびその他のさまざまな基礎研究主導の治療法を含む、多数の抗炎症および抗酸化療法が提案および研究されています.

モンテルカストは、抗炎症および抗酸化特性を持つシステイニルロイコトリエン受容体拮抗薬です。 システイニル ロイコトリエン (CysLT) は、マスト細胞、好酸球、好塩基球などの炎症細胞によって形成されます。 CysLTs は、微小血管の透過性を高める強力な炎症誘発性メディエーターであり、効果的な走化性剤です。 CysLT 受容体は、気道、肝臓、およびその他の臓器に存在します。 モンテルカストなどの CysLT1 拮抗薬は、実験的大腸炎、熱傷および敗血症による多臓器損傷を改善することが報告されています。 モンテルカストは、好中球の浸潤を阻害し、酸化剤と抗酸化剤のバランスを取り、炎症メディエーターの生成を制御することによって作用します。 モンテルカストは、核因子-Kb の変化による IL-8 発現によって刺激される TNF-α の阻害による抗炎症効果を有し、抗酸化効果は ROS および活性窒素種 (例えば、 NO) の産生を抑制し、敗血症に伴う炎症の改善に役立つ可能性があります。

いくつかの研究では、モンテルカストが安全で忍容性のある薬であると報告されています。 1996 年に、健康な成人患者への 10 mg のモンテルカストの経口投与が十分に許容されることが報告されました。 4 年後、Storms と同僚は、多数の成人および小児患者を含む 11 の多施設、無作為化、管理されたモンテルカスト相からの安全性データを発表しました。 彼らは、推奨臨床用量の20倍である200mg/日のモンテルカストの5ヶ月にわたる投与も忍容性があり、プラセボと同様であると報告した.

多くの実験モデル研究は、モンテルカストが敗血症に対してどのように有効であるかを示しました。 Şener と彼の同僚は、モンテルカストが敗血症によって誘発された肝臓と腸の損傷に対して抗炎症効果を持ち、好中球依存メカニズムによって酸化的損傷から保護すると仮定しました。 別の研究では、盲腸結紮および穿刺誘発性敗血症後のモンテルカスト治療は、臓器の酸化ストレスの減少と血漿サイトカインレベルの減少に起因する実験的敗血症の死亡率を潜在的に減少させると結論付けました. モンテルカストは、エンドトキシン血症中の炎症プロセスに対して心臓保護効果を有する可能性があることもわかった. この効果は、その抗酸化および/または抗炎症特性に起因していました。

コエンザイム Q10 (コエンザイム Q10) は脂溶性分子であり、食事中に自然に存在し、ミトコンドリア内膜で体のすべての細胞によって内因的に合成され、酸化型 (ユビキノン) と還元型 (ユビキノール) の両方で存在します。 補酵素 Q10 は、複合体 I および II から複合体 III への電子の伝達体として、ミトコンドリアの電子伝達鎖で重要な役割を果たします。 このメカニズムが破壊されると、酸化的リン酸化が損なわれ、それによって細胞エネルギー (アデノシン三リン酸 (ATP)) 産生のレベルが低下する可能性があります。 以前の研究では、Co 酵素 Q10 (Co 酵素 Q10) が脂質過酸化の開始と拡散を防ぎ、フリーラジカルを除去し、炎症誘発性サイトカインの産生を減少させることが報告されています。 敗血症におけるミトコンドリア障害によって誘発される Co 酵素 Q10 の欠乏は、低酸素症、酸化的臓器損傷、低灌流、および最終的に死に至る原因となる可能性があります。 Co酵素Q10が、C反応性タンパク質（CRP）、インターロイキン1および8（IL-1、IL-8）などの循環炎症誘発性マーカーへの影響を介して、そのような炎症を改善できるという無作為対照臨床研究からのかなりの証拠があります。および腫瘍壊死因子アルファ (TNF)。

コエンザイムQ10は、これまでの多くの研究で敗血症に対する活性を示しました。 敗血症の低活動期にコエンザイム Q10 を投与すると、脾臓、腎臓、心臓の損傷および臓器の損傷が減少しました。 また、ベクリン 1 のアップレギュレーションによって示されるように、敗血症性肝障害の軽減、および AST、ALT、ALP、p62、IL-6、TNF-α、NLRP 3、および別の動物研究。 さらに、重症患者は健康な対照と比較して ICU 入院時のコエンザイム Q10 レベルが低く、敗血症および敗血症性ショックがさらに減少したことが報告されています。 Donnino らは、敗血症性ショック患者のコエンザイム Q10 欠乏症を示唆する独自のデータを提供しました。これは、敗血症性ショック患者の潜在的な治療薬としてのコエンザイム Q10 をテストする研究に向けた新しいステップです。