Efeito do Montelucaste Versus Co Enzima na Sepse

A sepse agora é definida como uma disfunção orgânica com risco de vida ligada a uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção. Essa disfunção orgânica pode ser identificada usando a Avaliação Sequencial de Falha de Órgãos (SOFA). A sepse é uma das principais causas de morbidade e mortalidade na unidade de terapia intensiva (UTI). Foi relatado que a taxa de mortalidade a curto prazo varia de 30 a 50%, dependendo da gravidade da doença. A carga epidemiológica global da sepse é, no entanto, difícil de determinar. Estima-se que mais de 30 milhões de pessoas sejam afetadas pela sepse todos os anos em todo o mundo, resultando em potencialmente 6 milhões de mortes anualmente. A taxa de mortalidade estimada é de 30% na sepse e 80% no choque séptico nos EUA, e de 12,8% na sepse e 45,7% no choque séptico na Europa. Taxas reduzidas de notificação podem influenciar as estimativas nos países em desenvolvimento.

A sepse é caracterizada por inflamação sistêmica avassaladora, causando liberação de citocinas pró-inflamatórias. A presença de infecção leva à ativação inicial da resposta imune inata. A resposta pró-inflamatória resultante do hospedeiro é complexa e redundante, envolvendo muitos mediadores inflamatórios solúveis, incluindo citocinas [por exemplo, fator de necrose tumoral (TNF) α e interleucina (IL) 6] e espécies reativas de oxigênio/nitrogênio (por exemplo, óxido nítrico ( NO) e peroxinitrito), bem como vários tipos de células, incluindo neutrófilos, macrófagos, plaquetas e células endoteliais. A regulação positiva das vias pró e anti-inflamatórias leva a uma liberação sistêmica de citocinas, mediadores e moléculas relacionadas a patógenos, resultando na ativação da coagulação e cascatas do complemento, a inflamação resultante leva a dano tecidual progressivo, finalmente causando disfunção de múltiplos órgãos.

O dano ou a disfunção mitocondrial induzida pela sepse pode resultar em distúrbios metabólicos celulares, produção insuficiente de energia e estresse oxidativo, que dão origem à apoptose de células de órgãos e células imunes, gerando, em última análise, distúrbios imunológicos, falência múltipla de órgãos e até a morte. Como durante a sepse há uma quantidade limitada de suprimento de oxigênio, a produção de radicais livres aumenta dramaticamente enquanto a maquinaria do sistema antioxidante é danificada. Os leucócitos ativados liberam citocinas inflamatórias, que desencadeiam a superprodução de espécies reativas de nitrogênio (RNS) e óxido de nitrogênio. O óxido de nitrogênio pode se ligar a peróxidos de espécies reativas de oxigênio (ROS) para formar RNS, o que infelizmente causa mais danos às mitocôndrias, incluindo danos mitocondriais e ao DNA mitocondrial.

Assim, diferentes estratégias de tratamento têm focado em minimizar essa síndrome inflamatória sem chegar a um consenso. Numerosas terapias anti-inflamatórias e antioxidantes foram propostas e estudadas, incluindo corticosteróides, abordagens anti-citocinas, selênio, vitamina C, bem como outras várias terapias básicas baseadas em pesquisas.

O montelucaste é um antagonista do receptor de cisteinil leucotrieno com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Os leucotrienos cisteinil (CysLTs) são formados por células inflamatórias, como mastócitos, eosinófilos e basófilos. CysLTs são potentes mediadores pró-inflamatórios que aumentam a permeabilidade microvascular e são agentes quimiotáticos eficazes. Os receptores CysLT estão presentes nas vias aéreas, fígado e outros órgãos. Foi relatado que os antagonistas de CysLT1, como o montelucaste, melhoram a colite experimental, lesões de múltiplos órgãos induzidas por queimaduras e sepse. O montelucaste atua inibindo a infiltração de neutrófilos, equilibrando o estado oxidante-antioxidante e controlando a geração de mediadores inflamatórios. O montelucaste possui efeito anti-inflamatório através da inibição do TNF-alfa estimulado pela expressão de IL-8 através de alterações no fator nuclear-Kb, e o efeito antioxidante se deve à diminuição das ERO, e espécies reativas de nitrogênio (ex. NO) e, portanto, poderia ajudar a melhorar a inflamação associada à sepse.

Vários estudos relataram o montelucaste como um medicamento seguro e tolerável. Foi relatado em 1996 que a administração de 10 mg de montelucaste por via oral em pacientes adultos saudáveis ​​foi bem tolerada. Quatro anos depois, Storms e colegas publicaram dados de segurança de 11 centros multicêntricos, randomizados e controlados na fase de montelucaste, que incluíam vários pacientes adultos e pediátricos. Eles relataram que a administração de montelucaste durante 5 meses na dose de 200 mg/dia, que é 20 vezes maior que a dose clínica recomendada, também foi tolerável e semelhante ao placebo.

Muitos estudos de modelos experimentais mostraram como o montelucaste é eficaz contra a sepse. Şener e seus colegas postularam que o montelucaste possui um efeito antiinflamatório no dano hepático e intestinal induzido pela sepse e protege contra a lesão oxidativa por um mecanismo dependente de neutrófilos. Outro estudo concluiu que o tratamento com montelucaste após ligadura cecal e sepse induzida por punção reduziu potencialmente a mortalidade na sepse experimental, atribuída à redução do estresse oxidativo dos órgãos e à diminuição dos níveis plasmáticos de citocinas. Verificou-se também que o montelucaste pode ter efeitos cardioprotetores contra o processo inflamatório durante a endotoxemia. Este efeito foi atribuído às suas propriedades antioxidantes e/ou anti-inflamatórias.

A Coenzima Q10 (Coenzima Q10) é uma molécula lipossolúvel, naturalmente encontrada na dieta e sintetizada endogenamente por todas as células do nosso corpo na membrana interna mitocondrial, que existe tanto na forma oxidada (ubiquinona) quanto na forma reduzida (ubiquinol). A coenzima Q10 desempenha um papel essencial na cadeia de transporte de elétrons da mitocôndria como o transportador de elétrons do complexo I e II para o complexo III. A interrupção desse mecanismo pode comprometer a fosforilação oxidativa, levando à diminuição dos níveis de produção de energia celular (trifosfato de adenosina (ATP)). Estudos anteriores relataram que a Coenzima Q10 (Coenzima Q10) pode impedir o início e a difusão da peroxidação lipídica, eliminar os radicais livres e diminuir a produção de citocinas pró-inflamatórias. A deficiência da enzima Co Q10 induzida pela falha mitocondrial na sepse pode desempenhar um papel na hipóxia, danos oxidativos aos órgãos, hipoperfusão e, finalmente, levar à morte. Existem evidências consideráveis ​​de estudos clínicos controlados randomizados de que a enzima Coenzima Q10 pode melhorar essa inflamação, por meio de efeitos nos marcadores pró-inflamatórios circulatórios, como proteína C-reativa (PCR), interleucinas 1 e 8 (IL-1, IL-8), e fator de necrose tumoral-alfa (TNF).

CoenzymeQ10 mostrou sua atividade contra a sepse em muitos estudos anteriores. A coenzima Q10 administrada durante a fase hipodinâmica da sepse diminuiu os danos esplênicos, renais e cardíacos e os danos aos órgãos. Também ajudou na redução da lesão hepática séptica, conforme indicado pela regulação positiva de beclin 1, bem como pela supressão de AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 e IL-1β, conforme relatado em outro estudo animal. Além disso, foi relatado que pacientes gravemente enfermos apresentaram níveis mais baixos de Coenzima Q10 na admissão na UTI em comparação com controles saudáveis ​​e exibiram uma diminuição adicional na sepse e no choque séptico. Donnino e colegas forneceram dados originais sugerindo uma deficiência de CoenzimaQ10 em pacientes com choque séptico, e este é um novo passo em direção a um estudo que testa a CoenzimaQ10 como um potencial agente terapêutico para pacientes com choque séptico