Effekt av Montelukast Versus Co Enzyme i sepsis

Sepsis er nå definert som en livstruende organdysfunksjon knyttet til en dysregulert vertsrespons på infeksjon. Denne organdysfunksjonen kan identifiseres ved hjelp av Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). Sepsis er en ledende årsak til sykelighet og dødelighet på intensivavdelingen (ICU). Det er rapportert at den kortsiktige dødeligheten varierer fra 30 til 50 %, avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad. Den globale epidemiologiske belastningen av sepsis er imidlertid vanskelig å fastslå. Det er anslått at mer enn 30 millioner mennesker rammes av sepsis hvert år over hele verden, noe som resulterer i potensielt 6 millioner dødsfall årlig. Dødeligheten er estimert til å være 30 % ved sepsis og 80 % ved septisk sjokk i USA, og 12,8 % ved sepsis og 45,7 % ved septisk sjokk i Europa. Reduserte rapporteringsrater kan påvirke estimater i utviklingsland.

Sepsis er preget av overveldende systemisk betennelse som forårsaker frigjøring av proinflammatoriske cytokiner. Tilstedeværelsen av infeksjon fører til initial aktivering av den medfødte immunresponsen. Den resulterende pro-inflammatoriske vertsresponsen er både kompleks og overflødig, og involverer mange løselige inflammatoriske mediatorer, inkludert cytokiner [f.eks. tumornekrosefaktor (TNF) α og interleukin (IL) 6] og reaktive oksygen/nitrogenarter (f.eks. nitrogenoksid (f.eks. NO) og peroksynitritt), så vel som flere celletyper, inkludert nøytrofiler, makrofager, blodplater og endotelceller. Oppreguleringen av pro- og antiinflammatoriske veier fører til en systemomfattende frigjøring av cytokiner, mediatorer og patogenrelaterte molekyler, noe som resulterer i aktivering av koagulasjon og komplementkaskader, den resulterende betennelsen fører til progressiv vevsskade, som til slutt forårsaker multiorgan dysfunksjon.

Sepsis-indusert mitokondriell skade eller dysfunksjon kan resultere i cellulære metabolske forstyrrelser, utilstrekkelig energiproduksjon og oksidativt stress, som gir opphav til apoptose av organceller og immunceller, og dermed til slutt generere immunforstyrrelser, multippel organsvikt og til og med død. Som under sepsis begrenset mengde oksygentilførsel, øker produksjonen av frie radikaler dramatisk mens maskineriet til antioksidantsystemet blir skadet. Aktiverte leukocytter frigjør inflammatoriske cytokiner, som utløser overproduksjon av reaktive nitrogenarter (RNS) og nitrogenoksid. Nitrogenoksid kan binde seg til reaktive oksygenarter (ROS) peroksider for å danne RNS, noe som dessverre fører til ytterligere skade på mitokondrier, inkludert mitokondriell og mitokondriell DNA-skade.

Derfor har forskjellige behandlingsstrategier fokusert på å minimere dette inflammatoriske syndromet uten å nå enighet. Tallrike anti-inflammatoriske og antioksidanter terapier har blitt foreslått og studert, inkludert kortikosteroider, anti-cytokin tilnærminger, selen, vitamin C, samt andre forskjellige grunnleggende forskningsdrevne terapier.

Montelukast er en cysteinylleukotrienreseptorantagonist med antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper. Cysteinylleukotriener (CysLTs) dannes av inflammatoriske celler, som mastceller, eosinofiler og basofiler. CysLT-er er potente pro-inflammatoriske mediatorer som øker mikrovaskulær permeabilitet og er effektive kjemotaktiske midler. CysLT-reseptorer er tilstede i luftveiene, leveren og andre organer. CysLT1-antagonister, som Montelukast, er rapportert å lindre eksperimentell kolitt, brannskader og sepsis-indusert multiorganskade. Montelukast virker ved å hemme nøytrofilinfiltrasjon, balansere oksidant-antioksidantstatus og kontrollere generering av inflammatoriske mediatorer. Montelukast har anti-inflammatorisk effekt gjennom hemming av TNF-alfa stimulert av IL-8-ekspresjon gjennom endringer i nukleær faktor-Kb, og antioksidanteffekten skyldes reduksjon av ROS, og reaktive nitrogenarter (f.eks. NO) produksjon, og dermed kan det bidra til å lindre betennelse forbundet med sepsis.

Flere studier rapporterte montelukast som en trygg og tolerabel medisin. Det ble rapportert i 1996 at administrering av 10 mg oralt montelukast til friske voksne pasienter ble godt tolerert. Fire år senere publiserte Storms og kolleger sikkerhetsdata fra 11 multisenter, randomisert, kontrollert montelukastfase, som inkluderte mange voksne og pediatriske pasienter. De rapporterte at administrering av montelukast over 5 måneder som 200 mg/dag, som er 20 ganger høyere enn den anbefalte kliniske dosen, også var tolerabel og lik placebo.

Mange eksperimentelle modellstudier viste hvordan montelukast er effektivt mot sepsis. Şener og hans kolleger postulerte at montelukast har en anti-inflammatorisk effekt på sepsis-indusert lever- og tarmskade og beskytter mot oksidativ skade ved hjelp av en nøytrofilavhengig mekanisme. En annen studie konkluderte med at montelukastbehandling etter Cecal Ligation og punkteringsindusert sepsis potensielt reduserte dødeligheten ved eksperimentell sepsis som ble tilskrevet reduksjonen av organers oksidative stress og reduksjonen i plasmacytokinnivåer. Det ble også funnet at montelukast kan ha kardiobeskyttende effekter mot den inflammatoriske prosessen under endotoksemi. Denne effekten ble tilskrevet dens antioksidant- og/eller antiinflammatoriske egenskaper.

Koenzym Q10 (Co enzym Q10) er et fettløselig molekyl, naturlig funnet i kosten og syntetisert endogent av alle cellene i kroppen vår i mitokondrielle indre membran, som eksisterer både i oksidert form (ubiquinone) og redusert form (ubiquinol). Co-enzym Q10 spiller en viktig rolle i elektrontransportkjeden til mitokondrier som bærer av elektroner fra kompleks I og II til kompleks III. Forstyrrelse av denne mekanismen kan kompromittere oksidativ fosforylering, og dermed føre til reduserte nivåer av cellulær energi (adenosintrifosfat (ATP)) produksjon. Tidligere studier har rapportert at Co-enzym Q10 (Co-enzym Q10) kan forhindre start og diffusjon av lipidperoksidasjon, fjerne frie radikaler og redusere pro-inflammatorisk cytokinproduksjon. Mangelen på Co-enzym Q10 indusert av mitokondriell svikt i sepsis kan spille en rolle i hypoksi, oksidativ organskade, hypoperfusjon og til slutt føre til død. Det er betydelig bevis fra randomiserte kontrollerte kliniske studier på at Co-enzym Q10 kan lindre slik betennelse, via effekter på sirkulatoriske pro-inflammatoriske markører som C-reaktivt protein (CRP), interleukiner 1 og 8 (IL-1, IL-8), og tumornekrosefaktor-alfa (TNF).

CoenzymQ10 viste sin aktivitet mot sepsis i mange tidligere studier. Koenzym Q10 administrert under den hypodynamiske fasen av sepsis reduserte milt-, nyre- og hjerteskade og organskade. Det bidro også til reduksjon av septisk leverskade som indikert av oppregulering av beclin 1 samt undertrykkelse av AST, ALT, ALP, p62, IL-6, TNF-α, NLRP 3 og IL-1β som rapportert i en annen dyrestudie. Dessuten har det blitt rapportert at kritisk syke pasienter hadde lavere nivåer av koenzymQ10 ved innleggelse på intensivavdelingen sammenlignet med friske kontroller og viste en ytterligere reduksjon i sepsis og septisk sjokk. Donnino og kolleger ga originale data som tyder på en CoenzymeQ10-mangel hos pasienter med septisk sjokk, og dette er et nytt skritt mot en studie som tester CoenzymeQ10 som et potensielt terapeutisk middel for pasienter med septisk sjokk