Montelukast Versus Co -entsyymin vaikutus sepsikseen

Sepsis määritellään nykyään henkeä uhkaavaksi elinten toimintahäiriöksi, joka liittyy isännän epäsäännölliseen vasteeseen infektiolle. Tämä elimen toimintahäiriö voidaan tunnistaa käyttämällä SOFA-menetelmää (Sequential Organ Failure Assessment). Sepsis on yleisin sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy tehohoitoyksikössä (ICU). On raportoitu, että lyhytaikainen kuolleisuus vaihtelee 30-50 % sairauden vakavuudesta riippuen. Sepsiksen maailmanlaajuista epidemiologista taakkaa on kuitenkin vaikea määrittää. On arvioitu, että yli 30 miljoonaa ihmistä sairastuu sepsikseen vuosittain maailmanlaajuisesti, mikä voi johtaa 6 miljoonan kuolemaan vuosittain. Kuolleisuuden arvioitiin olevan 30 % sepsikseen ja 80 % septiseen sokkiin Yhdysvalloissa ja 12,8 % sepsikseen ja 45,7 % septiseen sokkiin Euroopassa. Pienemmät raportointiasteet voivat vaikuttaa kehitysmaiden arvioihin.

Sepsikselle on ominaista ylivoimainen systeeminen tulehdus, joka aiheuttaa tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumisen. Infektion esiintyminen johtaa synnynnäisen immuunivasteen alkuaktivoitumiseen. Tuloksena oleva pro-inflammatorinen isäntävaste on sekä monimutkainen että redundantti, ja se sisältää monia liukoisia tulehdusvälittäjiä, mukaan lukien sytokiinit [esim. tuumorinekroositekijä (TNF) α ja interleukiini (IL) 6] ja reaktiiviset happi/typpilajit (esim. typpioksidi (esim. NO) ja peroksinitriitti), sekä useita solutyyppejä, mukaan lukien neutrofiilit, makrofagit, verihiutaleet ja endoteelisolut. Pro- ja anti-inflammatoristen reittien säätely johtaa sytokiinien, välittäjien ja patogeeneihin liittyvien molekyylien järjestelmän laajuiseen vapautumiseen, mikä johtaa koagulaation ja komplementtikaskadien aktivoitumiseen, tuloksena oleva tulehdus johtaa progressiiviseen kudosvaurioon, mikä lopulta aiheuttaa monen elimen toimintahäiriö.

Sepsiksen aiheuttama mitokondriovaurio tai toimintahäiriö voi johtaa solujen aineenvaihduntahäiriöihin, riittämättömään energiantuotantoon ja oksidatiiviseen stressiin, jotka aiheuttavat elinsolujen ja immuunisolujen apoptoosia, mikä johtaa lopulta immuunihäiriöihin, monielinten vajaatoimintaan ja jopa kuolemaan. Kuten sepsiksen aikana rajoitettu määrä happea, vapaiden radikaalien tuotanto lisääntyy dramaattisesti samalla, kun antioksidanttijärjestelmän koneet vaurioituvat. Aktivoidut leukosyytit vapauttavat tulehduksellisia sytokiineja, jotka laukaisevat reaktiivisten typen lajien (RNS) ja typpioksidin ylituotannon. Typpioksidi voi sitoutua reaktiivisiin happilajiperoksideihin (ROS) muodostaen RNS:ää, mikä valitettavasti aiheuttaa lisävaurioita mitokondrioille, mukaan lukien mitokondrioiden ja mitokondrioiden DNA-vauriot.

Tästä syystä erilaiset hoitostrategiat ovat keskittyneet tämän tulehduksellisen oireyhtymän minimoimiseen ilman yksimielisyyttä. Lukuisia anti-inflammatorisia ja antioksidanttihoitoja on ehdotettu ja tutkittu, mukaan lukien kortikosteroidit, sytokiinien vastaiset lähestymistavat, seleeni, C-vitamiini sekä muut erilaiset perustutkimukseen perustuvat hoidot.

Montelukast on kysteinyylileukotrieenireseptorin antagonisti, jolla on anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Kysteinyylileukotrieeneja (CysLT:itä) muodostavat tulehdussolut, kuten syöttösolut, eosinofiilit ja basofiilit. CysLT:t ovat tehokkaita tulehdusta edistäviä välittäjiä, jotka lisäävät mikrovaskulaarista läpäisevyyttä ja ovat tehokkaita kemotaktisia aineita. CysLT-reseptoreita on hengitysteissä, maksassa ja muissa elimissä. CysLT1-antagonistien, kuten montelukastin, on raportoitu parantavan kokeellista paksusuolentulehdusta, palovammojen ja sepsiksen aiheuttamia monielinvaurioita. Montelukasti vaikuttaa estämällä neutrofiilien infiltraatiota, tasapainottamalla hapettimien ja antioksidanttien tilaa ja säätelemällä tulehdusvälittäjien muodostumista. Montelukastilla on anti-inflammatorinen vaikutus estämällä IL-8:n ilmentämän stimuloimaa TNF-alfaa ydintekijä-Kb:n muutosten kautta, ja antioksidanttivaikutus johtuu ROS:n ja reaktiivisten typpiyhdisteiden (esim. NO) tuotantoa, ja siten se voisi auttaa lievittämään sepsikseen liittyvää tulehdusta.

Useat tutkimukset raportoivat montelukastin turvalliseksi ja siedettäväksi lääkkeeksi. Vuonna 1996 raportoitiin, että 10 mg:n montelukastin antaminen suun kautta terveille aikuisille potilaille oli hyvin siedetty. Neljä vuotta myöhemmin Storms ja kollegat julkaisivat turvallisuustiedot 11 monikeskuksesta, satunnaistetusta, kontrolloidusta montelukastivaiheesta, johon kuului lukuisia aikuis- ja lapsipotilaita. He raportoivat, että montelukastin anto yli 5 kuukauden ajan annoksena 200 mg/vrk, joka on 20 kertaa suurempi kuin suositeltu kliininen annos, oli myös siedettävää ja samanlaista kuin lumelääke.

Monet kokeelliset mallitutkimukset osoittivat, kuinka montelukasti tehoaa sepsikseen. Şener ja hänen kollegansa olettivat, että montelukastilla on anti-inflammatorinen vaikutus sepsiksen aiheuttamiin maksa- ja suoliston vaurioihin ja se suojaa oksidatiivisilta vaurioilta neutrofiiliriippuvaisen mekanismin avulla. Toisessa tutkimuksessa todettiin, että montelukastihoito umpisuolen ligaation ja pistosaiheuttaman sepsiksen jälkeen mahdollisesti vähensi kuolleisuutta kokeellisessa sepsiksessä, jonka katsottiin johtuvan elinten oksidatiivisen stressin vähenemisestä ja plasman sytokiinitasojen laskusta. Todettiin myös, että montelukastilla saattaa olla sydäntä suojaavia vaikutuksia tulehdusprosessia vastaan ​​endotoksemian aikana. Tämä vaikutus johtui sen antioksidanttisista ja/tai anti-inflammatorisista ominaisuuksista.

Koentsyymi Q10 (Co-entsyymi Q10) on rasvaliukoinen molekyyli, jota esiintyy luonnollisesti ruokavaliossa ja syntetisoi endogeenisesti kaikki kehomme solut mitokondrioiden sisäkalvossa, jota esiintyy sekä hapettuneessa muodossa (ubikinoni) että pelkistetyssä muodossa (ubikinoli). Co-entsyymillä Q10 on olennainen rooli mitokondrioiden elektroninkuljetusketjussa elektronien kantajana kompleksista I ja II kompleksiin III. Tämän mekanismin häiriintyminen voi vaarantaa oksidatiivisen fosforylaation, mikä johtaa soluenergian (adenosiinitrifosfaatin (ATP)) tuotannon vähenemiseen. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että Co-entsyymi Q10 (Co-entsyymi Q10) voi estää lipidiperoksidaation alkamisen ja diffuusion, poistaa vapaita radikaaleja ja vähentää tulehdusta edistävää sytokiinituotantoa. Sepsiksen mitokondrioiden vajaatoiminnan aiheuttama Co-entsyymin Q10 puutos voi vaikuttaa hypoksiaan, oksidatiiviseen elinvaurioon, hypoperfuusioon ja lopulta johtaa kuolemaan. Satunnaistetuista kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista on saatu huomattavaa näyttöä siitä, että Co-entsyymi Q10 voi lievittää tällaista tulehdusta vaikuttamalla verenkierron tulehdusta edistäviin markkereihin, kuten C-reaktiiviseen proteiiniin (CRP), interleukiiniin 1 ja 8 (IL-1, IL-8), ja tuumorinekroositekijä-alfa (TNF).

KoentsyymiQ10 osoitti aktiivisuutensa sepsistä vastaan ​​monissa aiemmissa tutkimuksissa. Sepsiksen hypodynaamisen vaiheen aikana annettu koentsyymi Q10 vähensi perna-, munuais- ja sydänvaurioita sekä elinvaurioita. Se auttoi myös vähentämään septistä maksavauriota, kuten beclin 1:n voimistuminen osoittaa, sekä AST:n, ALT:n, ALP:n, p62:n, IL-6:n, TNF-α:n, NLRP 3:n ja IL-1β:n suppressio, kuten on raportoitu toinen eläintutkimus. Lisäksi on raportoitu, että kriittisesti sairailla potilailla koentsyymiQ10-tasot olivat alhaisemmat teho-osastolle tullessa terveisiin kontrolleihin verrattuna, ja sepsiksen ja septisen sokin määrä väheni entisestään. Donnino ja kollegat toimittivat alkuperäisiä tietoja, jotka viittaavat koentsyymiQ10-puutteeseen potilailla, joilla on septinen sokki, ja tämä on uusi askel kohti tutkimusta, jossa koentsyymiQ10 testataan mahdollisena terapeuttisena aineena potilaille, joilla on septinen sokki.