UGT 基因多态性对埃及人中吲达帕胺药代动力学的影响 (UGT/PKs)
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）基因多态性对埃及人吲达帕胺药代动力学影响的研究
研究概览
详细说明
吲达帕胺是一种噻嗪类利尿剂，通常用于治疗轻度至中度高血压。 由于与其他噻嗪类利尿剂相比，它在诱导代谢紊乱方面的副作用较少，因此被广泛接受用作治疗既往中风患者或老年人（80 岁以上）高血压的初始疗法或作为附加疗法。 然而，已有严重低钠血症和低钾血症的报道。 因此，将剂量限制在实现最大血压降低和改善心血管结果所需的剂量是相关的。 尽管已鉴定出吲达帕胺的主要代谢物，但尚未完全阐明细胞色素 P450 (CYP450) 催化的吲达帕胺生物转化途径。 最近的一份报告表明 CYP2C19、CYP2C8 和 CYP3A4 参与代谢。 葡萄糖醛酸化领域的最新进展已经确定了人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 的高度等位基因多样性。
由于吲达帕胺被 UGT 酶葡糖醛酸化，因此编码这些药物代谢酶的基因的多态性可能会影响其 PK。 据报道，各种药物的葡萄糖醛酸化率存在较大的个体差异。 UGT2B7 酶在肝脏和许多肝外组织中表达。 因此，UGT2B7 基因的突变可能具有药理学、毒理学和生理学意义。
研究人员几乎没有关于吲达帕胺的药物遗传学 (PG) 研究的信息。 遗传变异对 DME 活性的影响，尤其是对吲达帕胺的临床影响尚不完全清楚。
个性化医疗的最终目标是确定特定的遗传特征与人类疾病的不同风险或某些治疗干预的疗效。 越来越多的证据表明，基因构成与很大一部分药物引起的毒性有关。 PG 的主要焦点是 DME 活动。
受代谢遗传变异性影响的药物的药理学通常很复杂。 很少有简单或单一的消除途径。 此外，种族可能是观察到的药物药代动力学 (PK) 和药效学差异的原因，从而导致对药物治疗的反应存在差异。 此外，遗传多态性是可能导致药物在其代谢途径中的种族敏感性的最重要因素之一。
单核苷酸多态性 (SNP) 是所有生物体中最常观察到的突变。 在数千个 SNP 之间绘制遗传变异的成本可能非常高。 全基因组测序 (WGS) 的最新进展导致生物信息的爆发和研究药物代谢和治疗功效的遗传结构的重要知识库。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Amal A Elkholy, PhD
- 电话号码：+201060355448
- 邮箱：amalanas9@gmail.com
研究联系人备份
- 姓名：Banaz D Abbas, Master
- 电话号码：01206053991
- 邮箱：Banazdara2017@yahoo.com
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 受试者应为年龄在（18-45岁）体重正常的健康成年志愿者。
- 志愿者将被要求提供完整的病史，并完成体格检查、实验室检查（血液学、临床化学、尿液分析、血清学（包括乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎病毒和抗人类免疫缺陷病毒抗体）
排除标准：
- 在研究开始前 30 天内和整个研究期间用任何已知的酶诱导剂/抑制剂进行治疗。
- 在试验开始日期前两周内服用过任何药物的受试者
- 对研究药物过敏反应的易感性
- 任何可能干扰药物吸收的胃肠道手术史
- 肠胃疾病
- 肾脏疾病
- 胰腺疾病，包括糖尿病
- 肝脏疾病
- 血液系统疾病或肺部疾病
- 实验室值异常
- 曾献血或曾参与多次给药研究且需要在研究开始前 6 周内抽取大量血液（超过 500 毫升）的受试者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：禁食组
在至少 10 小时的隔夜禁食后，应给受试者服用单剂量的吲达帕胺 1.5 mg SR 和 240 mL（8 液量盎司）的水。
给药后至少 4 小时内不得进食。
除给药前后一小时外，可根据需要允许饮水。
受试者应在研究的每个阶段的同一时间接受标准化膳食。
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UGT2B7 遗传变异对人类对吲达帕胺治疗反应的影响及其与埃及受试者药代动力学参数的相关性
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有源比较器：美联储集团
在至少 10 小时的隔夜禁食后，受试者应在给药前 30 分钟开始推荐的膳食。 研究对象应在 30 分钟或更短时间内吃完这顿饭；然而，吲达帕胺 1.5 mg SR 应在进餐后 30 分钟给药。 药物应与 240 毫升（8 液量盎司）的水一起给药。 给药后至少 4 小时内不得进食。 除给药前后一小时外，可根据需要允许饮水。 受试者应在研究的每个阶段的同一时间接受标准化膳食。 在研究期间，所有受试者都应避免饮用果汁。 所有受试者都将在全面的医疗监督下。 |
UGT2B7 遗传变异对人类对吲达帕胺治疗反应的影响及其与埃及受试者药代动力学参数的相关性
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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单次口服剂量后吲达帕胺的 PK 参数包括：
大体时间：第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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给药间隔期间浓度-时间曲线下的面积 (AUC[0-tau])
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第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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最大浓度 (Cmax)
大体时间：第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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最大浓度 (Cmax)
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第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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Cmax (Tmax) 出现时间
大体时间：第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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Cmax (Tmax) 出现时间
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第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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末期半衰期 (T1/2)
大体时间：第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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末期半衰期 (T1/2)
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第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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清除
大体时间：第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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清除
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第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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分布容积
大体时间：第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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分布容积
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第 0 天：给药前（空白），然后在 0.5 小时、1 小时、1.5 小时、2 小时、2.5 小时、3 小时、4 小时、5 小时、6 小时、8 小时获取样品（每份 5 毫升）给药后1小时、10小时、12小时、24小时
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UGT2B7 SNPs（rs 7438135，rs 11740316）的检测（埃及人群的遗传变异）
大体时间：6个月
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样本将从每个受试者收集到试管中并储存在 -80°C 下，基因组学 DNA 将根据制造商的说明进行分离。
将使用合适的推荐测定法评估多态性。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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单剂量给药后的生命体征测量作为安全性和耐受性的量度
大体时间：每个月最多 6 个月
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生命体征测量将包括收缩压和舒张压
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每个月最多 6 个月
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心率
大体时间：长达 6 个月
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心率
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长达 6 个月
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体温
大体时间：长达 6-7 个月
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体温测量
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长达 6-7 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Nagwa A. Sabri, professor、Department of Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Assiut University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Reilly RF, Peixoto AJ, Desir GV. The evidence-based use of thiazide diuretics in hypertension and nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1893-903. doi: 10.2215/CJN.04670510. Epub 2010 Aug 26.
- Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR, Lemaitre RN, Wagner EH, Furberg CD. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA. 1997 Mar 5;277(9):739-45.
- Campbell DB, Phillips EM. Short term effects and urinary excretion of the new diuretic, indapamide, in normal subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1974 Oct 4;7(6):407-14. doi: 10.1007/BF00560352. No abstract available.
- Wang TH, Hsiong CH, Ho HT, Shih TY, Yen SJ, Wang HH, Wu JY, Kuo BP, Chen YT, Ho ST, Hu OY. Genetic polymorphisms of metabolic enzymes and the pharmacokinetics of indapamide in Taiwanese subjects. AAPS J. 2014 Mar;16(2):206-13. doi: 10.1208/s12248-013-9535-x. Epub 2013 Dec 20.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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