Wirkung genetischer Polymorphismen von UGT auf die PKs von Indapamid bei Ägyptern (UGT/PKs)

Indapamid ist ein Diuretikum vom Thiazidtyp, das häufig zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Hypertonie verschrieben wird. Da es im Vergleich zu anderen Thiazid-Diuretika weniger Nebenwirkungen bei der Induktion von Stoffwechselstörungen hat, wird Indapamid als Initialtherapie zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall oder älteren Menschen (über 80) oder als Zusatzbehandlung gut akzeptiert. Es wurde jedoch über schwere Hyponatriämie und Hypokaliämie berichtet. Daher ist es wichtig, die Dosis auf das zu begrenzen, was zur Erzielung einer maximalen Blutdrucksenkung und verbesserter kardiovaskulärer Ergebnisse erforderlich ist. Obwohl die Hauptmetaboliten von Indapamid identifiziert wurden, wurden die Wege der durch Cytochrom P450 (CYP450) katalysierten Biotransformation von Indapamid noch nicht vollständig aufgeklärt. Ein kürzlich erschienener Bericht deutete darauf hin, dass CYP2C19, CYP2C8 und CYP3A4 am Stoffwechsel beteiligt sind. Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Glucuronidierung haben einen hohen Grad an allelischer Diversität für menschliche Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGTs) identifiziert.

Da Indapamid durch UGT-Enzyme glucuronidiert wird, könnten Polymorphismen in den Genen, die diese Arzneimittel metabolisierenden Enzyme codieren, möglicherweise seine PK beeinflussen. Es wurde über eine große interindividuelle Variabilität der Glucuronidierungsrate verschiedener Arzneimittel berichtet. Das UGT2B7-Enzym wird in der Leber und vielen extrahepatischen Geweben exprimiert. Mutationen im UGT2B7-Gen können daher pharmakologische, toxikologische und physiologische Bedeutung haben.

Die Prüfärzte haben nur wenige Informationen zu pharmakogenetischen (PG) Studien zu Indapamid. Die Auswirkung der genetischen Variation auf die DME-Aktivität und die klinischen Auswirkungen insbesondere auf Indapamid sind noch nicht vollständig geklärt.

Das ultimative Ziel der personalisierten Medizin ist es, spezifische genetische Merkmale mit dem unterschiedlichen Risiko menschlicher Krankheiten oder der Wirksamkeit bestimmter therapeutischer Interventionen zu identifizieren. Immer mehr Beweise haben die genetische Ausstattung mit einem erheblichen Teil der durch Medikamente verursachten Toxizität in Verbindung gebracht. Der Hauptfokus von PG liegt auf der DME-Aktivität.

Die Pharmakologie von Arzneimitteln, die erblichen Schwankungen im Metabolismus unterliegen, ist oft komplex. Nur wenige haben einen einfachen oder einzigen Eliminationsweg. Darüber hinaus kann die ethnische Zugehörigkeit für die beobachteten Unterschiede sowohl in der Pharmakokinetik (PK) als auch in der Pharmakodynamik von Arzneimitteln verantwortlich sein, was zu einer unterschiedlichen Reaktion auf die Arzneimitteltherapie führt. Darüber hinaus ist der genetische Polymorphismus einer der wichtigsten Faktoren, die zur ethnischen Sensitivität eines Medikaments in seinen Stoffwechselwegen beitragen können.

Single Nucleotide Polymorphism (SNP) ist die am häufigsten beobachtete Mutation in allen Organismen. Die Kosten für die Kartierung der genetischen Varianz unter Tausenden von SNPs könnten extrem hoch sein. Jüngste Fortschritte bei der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) haben zu einer Flut von Bioinformationen und einer bedeutenden Wissensbasis für die Untersuchung der genetischen Architektur des Arzneimittelstoffwechsels und der Wirksamkeit von Behandlungen geführt.