Effect van genetische polymorfismen van UGT op de PK's van indapamide bij Egyptenaren (UGT/PKs)

Indapamide is een diureticum van het thiazidetype dat gewoonlijk wordt voorgeschreven voor de behandeling van milde tot matige hypertensie. Omdat het minder bijwerkingen heeft bij het induceren van metabole stoornissen dan andere thiazidediuretica, wordt indapamide algemeen aanvaard als initiële therapie voor de behandeling van hypertensie bij patiënten met een eerdere beroerte of bij ouderen (ouder dan 80) of als aanvullende behandeling. Er zijn echter ernstige hyponatriëmie en hypokaliëmie gemeld. Daarom is het relevant om de dosis te beperken tot de dosis die nodig is om een ​​maximale bloeddrukverlaging en verbeterde cardiovasculaire resultaten te bereiken. Hoewel de belangrijkste metabolieten van indapamide zijn geïdentificeerd, zijn de routes van cytochroom P450 (CYP450)-gekatalyseerde biotransformatie van indapamide niet volledig opgehelderd. Een recent rapport suggereerde dat CYP2C19, CYP2C8 en CYP3A4 betrokken zijn bij het metabolisme. Recente vooruitgang op het gebied van glucuronidering heeft een hoge mate van allelische diversiteit voor menselijke uridinedifosfaatglucuronosyltransferasen (UGT's) geïdentificeerd.

Aangezien indapamide wordt geglucuronideerd door UGT-enzymen, kunnen polymorfismen in de genen die coderen voor deze geneesmiddelmetaboliserende enzymen de farmacokinetiek mogelijk beïnvloeden. Grote interindividuele variabiliteit in de snelheid van glucuronidering van verschillende geneesmiddelen is gemeld. Het UGT2B7-enzym komt tot expressie in de lever en veel extrahepatische weefsels. Mutaties in het UGT2B7-gen kunnen daarom farmacologische, toxicologische en fysiologische betekenis hebben.

de onderzoekers hebben weinig informatie over farmacogenetische (PG) studies van indapamide. Het effect van genetische variatie op de activiteit van DME's en de klinische impact op indapamide in het bijzonder wordt niet volledig begrepen.

Het uiteindelijke doel van gepersonaliseerde geneeskunde is het identificeren van specifieke genetische kenmerken met het differentiële risico van ziekten bij de mens of de doeltreffendheid van bepaalde therapeutische interventies. Steeds meer bewijs heeft de genetische samenstelling in verband gebracht met een aanzienlijk deel van de door drugs veroorzaakte toxiciteit. De primaire focus van PG is de activiteit van DME.

De farmacologie van geneesmiddelen die onderhevig zijn aan erfelijke variabiliteit in het metabolisme is vaak complex. Weinigen hebben een eenvoudige of enkele eliminatieroute. Bovendien kan etniciteit verantwoordelijk zijn voor de waargenomen verschillen in zowel farmacokinetiek (PK) als farmacodynamiek van geneesmiddelen, wat resulteert in variabiliteit in respons op medicamenteuze therapie. Bovendien is genetisch polymorfisme een van de belangrijkste factoren die kunnen bijdragen aan de etnische gevoeligheid van een medicijn in zijn metabolische routes.

Single nucleotide polymorphism (SNP) is de meest waargenomen mutatie in alle organismen. De kosten voor het in kaart brengen van de genetische variantie tussen duizenden SNP's kunnen extreem hoog zijn. Recente vorderingen op het gebied van sequentiebepaling van het hele genoom (WGS) hebben geleid tot een uitbarsting van bio-informatie en een aanzienlijke kennisbasis voor het onderzoeken van de genetische architectuur van het metabolisme van geneesmiddelen en de effectiviteit van behandelingen.