Efeito de polimorfismos genéticos de UGT nas PKs de indapamida em egípcios (UGT/PKs)

A indapamida é um diurético do tipo tiazídico comumente prescrito para tratar hipertensão leve a moderada. Como tem menos efeitos colaterais na indução de distúrbios metabólicos do que outros diuréticos tiazídicos, a indapamida é bem aceita para ser usada como terapia inicial para tratar a hipertensão em pacientes com acidente vascular cerebral anterior ou idosos (acima de 80 anos) ou como um tratamento complementar. No entanto, hiponatremia grave e hipocalemia foram relatadas. Portanto, limitar a dose ao necessário para atingir a redução máxima da pressão arterial e melhorar os resultados cardiovasculares é relevante. Embora os principais metabólitos da indapamida tenham sido identificados, as vias de biotransformação da indapamida catalisada pelo citocromo P450 (CYP450) não foram totalmente elucidadas. Um relatório recente sugeriu que CYP2C19, CYP2C8 e CYP3A4 estão envolvidos no metabolismo. Avanços recentes no campo da glucuronidação identificaram um alto grau de diversidade alélica para uridina difosfato glucuronosil transferases (UGTs) humanas.

Como a indapamida é glucuronizada por enzimas UGT, polimorfismos nos genes que codificam essas enzimas metabolizadoras de drogas podem potencialmente influenciar sua PK. Foi relatada uma grande variabilidade interindividual na taxa de glucuronidação de vários medicamentos. A enzima UGT2B7 é expressa no fígado e em muitos tecidos extra-hepáticos. Mutações no gene UGT2B7 podem, portanto, ter significado farmacológico, toxicológico e fisiológico.

os investigadores têm pouca informação sobre os estudos de farmacogenética (PG) da indapamida. O efeito da variação genética na atividade dos DMEs e o impacto clínico na indapamida em particular não são totalmente compreendidos.

O objetivo final da medicina personalizada é identificar características genéticas específicas com o risco diferencial de doenças humanas ou a eficácia de certas intervenções terapêuticas. Evidências crescentes vincularam a composição genética a uma parte significativa da toxicidade induzida por drogas. O foco principal do PG é a atividade dos DMEs.

A farmacologia de drogas sujeitas à variabilidade hereditária no metabolismo é muitas vezes complexa. Poucos têm via de eliminação simples ou única. Além disso, a etnia pode explicar as diferenças observadas tanto na farmacocinética (PK) quanto na farmacodinâmica das drogas, resultando assim em variabilidade na resposta à terapia medicamentosa. Além disso, o polimorfismo genético é um dos fatores mais importantes que podem contribuir para a sensibilidade étnica de um fármaco em suas vias metabólicas.

O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) é a mutação mais frequentemente observada em todos os organismos. O custo do mapeamento da variação genética entre milhares de SNPs pode ser extremamente alto. Avanços recentes no sequenciamento de todo o genoma (WGS) levaram a uma explosão de bioinformação e uma base de conhecimento significativa para investigar a arquitetura genética de metabolismos de drogas e eficácias de tratamento.