Atezolizumab 加 BEGEV 方案在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中的研究 (FIL_A-BEGEV)
Atezolizumab 联合 BEGEV 方案作为自体干细胞移植候选复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者的首次挽救治疗的 I/II b 期（随机对照）研究
I 期部分（联合治疗的安全性评估）旨在确定 atezolizumab 与 BEGEV 方案联合时的 MTD。
本部分入组的6-18名患者将接受atezolizumab联合BEGEV方案治疗，每3周一次，共4个周期。
在第一个周期内没有 DLT 并且在第二个周期后没有疾病进展的患者将接受 3-4 个周期的 A-BEGEV + 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 的干细胞动员，随后接受清髓性治疗，然后进行 ASCT .
IIb 期部分（扩展队列）计划将 122 名患者随机分为两组（A 和 B，每组 61 名）：
- 对于达到 CR 的患者，A 组将接受 BEGEV 方案，然后进行 ASCT。
- B 组将接受 Atezolizumab 和 BEGEV 方案的联合治疗，随后通过 ASCT 达到 CR 的患者加上每 4 周 6 剂 1200 mg atezolizumab 的巩固治疗。
在最后一名患者的最后治疗日期 (LPLT) 之后，IIb 期将结束。 将开始长期随访，以更好地评估患者的预后。 所有来自 I 期和 IIb 期研究的可评估患者将进入长期随访阶段，并将被随访 18 个月。
研究概览
详细说明
I 期部分（联合治疗的安全性评估）旨在确定 atezolizumab 与 BEGEV 方案联合时的 MTD。
入组该阶段的 6-18 名患者将接受每 3 周一次的 atezolizumab 联合 BEGEV 方案治疗，共 4 个周期。
在第一个周期内没有 DLT 并且在第二个周期后没有疾病进展的患者将接受 3-4 个周期的 A-BEGEV + 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 的干细胞动员，随后接受清髓性治疗，然后进行 ASCT .
ASCT 后记录为 CR 的患者将接受每 4 周一次的 atezolizumab 作为单一药物的巩固治疗，共 6 剂，最好从自体移植后 60 至 90 天开始，但≥60 天且不 >120 天。 对于既往未接受过放疗的患者，应根据临床医生的判断和反应评估，在第二次巩固剂量开始的巩固治疗期间计划进行辅助放疗 (RT)。 RT 将在 30-36 Gy 的初始大块病变部位或单个 PET 阳性残留部位进行。
在 atezolizumab 联合 BEGEV 的四个周期后达到 PR 或在 ASCT 后记录为 PR 的患者可以根据医生的判断继续研究方案。
根据方案第 6 节中的流程图 A，剂量从 1200 mg 开始，并在连续队列中减少至 840 mg 和 600 mg 的剂量。
在巩固阶段，atezolizumab 将以每 4 周 1200 mg 的剂量给药，共 6 剂，不减少剂量，但只是延迟或停药。
包括在队列中发展 DLT 的患者，由于毒性而退出协议，并根据良好的临床实践继续治疗。
对于包括在 MTD 队列中的患者，AE 的监测和收集将在诱导、巩固治疗和随访期间持续进行。
IIb 期部分（扩展队列）计划将 122 名患者随机分为两组（A 和 B，每组 61 名）：
- 对于达到 CR 的患者，A 组将接受 BEGEV 方案，然后进行 ASCT。
- B 组将接受 Atezolizumab 和 BEGEV 方案的联合治疗，随后通过 ASCT 达到 CR 的患者加上每 4 周 6 剂 1200 mg atezolizumab 的巩固治疗。
对于既往未接受放射治疗的患者，应根据临床医生的判断和反应评估，为 A 组和 B 组的患者计划辅助放疗。 RT 将在 30-36 Gy 的初始大块病变部位或单个 PET 阳性残留部位进行。
在四个诱导周期后达到 PR（atezolizumab 联合 BEGEV 或单独使用 BEGEV）或在 ASCT 后记录为 PR 的患者可以根据医生的判断继续研究方案。
在最后一名患者的最后治疗日期 (LPLT) 之后，IIb 期将结束。 将开始长期随访，以更好地评估患者的预后。 所有来自 I 期和 IIb 期研究的可评估患者将进入长期随访阶段，并将被随访 18 个月。 将每 6 个月收集一次疾病状态、生存结果、继发性原发性恶性肿瘤和晚期毒性，直至患者撤回同意、失访和患者死亡。 长期随访阶段将在 IIb 阶段结束后 18 个月结束。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Avellino、意大利
- S.C. Ematologia e Trapianto emopoietico - Azienda Ospedaliera S.Giuseppe Moscati
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Aviano、意大利
- Divisione di Oncologia e dei Tumori immuto-correlati - IRCCS Centro di Riferimento Oncologico di Aviano
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Bari、意大利
- U.O.C Ematologia - IRCCS Istituto Tumori Giovanni Paolo II
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Brescia、意大利
- Ematologia - ASST Spedali Civili di Brescia
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Lecce、意大利
- Ematologia - Ospedale Vito Fazzi
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Meldola、意大利
- IRCCS Istituto Romagnolo per lo studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST S.R.L. - Ematologia
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Milan、意大利
- Ematologia - Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
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Milan、意大利
- SC Ematologia - ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Naples、意大利
- Istituto Nazionale Tumori - IRCCS Fondazione G. Pascale - UOC Ematologia Oncologica
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Pagani、意大利
- U.O. Onco-ematologia - Presidio ospedaliero "A. TORTORA"
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Palermo、意大利
- Divisione di Ematologia - A.O. Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello
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Pavia、意大利
- Div. di Ematologia - IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia
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Piacenza、意大利
- Azienda USL Piacenza - UOC Ematologia e Centro Trapianti
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Ravenna、意大利
- Ospedale delle Croci - Ematologia
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Reggio Emilia、意大利
- Ematologia - Azienda Unitа Sanitaria Locale-IRCCS - Arcispedale Santa Maria Nuova
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Rimini、意大利
- Ospedale degli Infermi di Rimini - U.O. di Ematologia
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Roma、意大利
- Ematologia - Ospedale S. Camillo
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Roma、意大利
- Istituto Ematologia -Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione - Policlinico Umberto I - Università "La Sapienza"
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Roma、意大利
- Universitа Cattolica S. Cuore - Ematologia
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Roma、意大利
- Policlinico Universitario Campus Bio-Medico - Ematologia - Trapianto cellule staminali - Medicina Trasfusionale e Terapia cellulare
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Rozzano、意大利
- U.O. Ematologia - Istituto Clinico Humanitas
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Terni、意大利
- S.C. Oncoematologia - A.O. S. Maria di Terni
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Torino、意大利
- A.O.U. Citta della Salute e della Scienza di Torino - Ematologia Universitaria
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Torino、意大利
- S.C.Ematologia - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino
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Tricase、意大利
- A.O. C. Panico - U.O.C Ematologia e Trapianto
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Trieste、意大利
- Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI) - SC Ematologia
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Alessandria
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Alessandria、Alessandria、意大利、15121
- S.C. Ematologia - A.O. SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
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Turin
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Candiolo、Turin、意大利
- Ematologia - Fondazione del Piemonte per l'Oncologia - IRCCS
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18-60岁（上限仅适用于第一阶段）。
- 经组织学证实的 cHL，最初疾病复发或对一线治疗难治，或在 2 个周期的一线治疗（ABVD/ABVD 样/BEACOPP）后进行的中期正电子发射断层扫描 (PET) 中有记录的持续性疾病。
- 只有一种针对霍奇金淋巴瘤 (HL) 的既往全身治疗。
- 首发疾病复发或一线治疗难治。
- ASCT 的资格。
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表的表现状态 (PS) ≤ 2。
足够的血液学功能，除非由于基础疾病引起的异常，在签署知情同意书时，定义如下：
- 中性粒细胞 > 或 = 1.500/mmc 和
- 血小板 > 或 = 75.000/mmc 和
- 血红蛋白 > 或 = 8,0 g/dL，不依赖输血
- 遵守研究访问时间表和特定协议程序的能力和意愿。
- 从治疗开始前 28 天到治疗停止后 3 个月，不间断地遵守有效避孕，同意在治疗期间和最后一次治疗剂量后 3 个月内不捐献精液/卵子。
排除标准：
- 超过一种先前的 HL 全身治疗。
- 存在自身免疫性疾病（基于病史）：系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺疾病（桥本氏甲状腺炎、巴塞道氏病）、干燥综合征、肾小球肾炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、血管炎、特发性肺纤维化（包括闭塞性细支气管炎组织性肺炎）和炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
- 以前的皮肤毒性（即 Steven-Johnson SDR，严重的皮肤反应。
- 先前的同种异体干细胞移植或先前的实体器官移植。
- 活动性结核病史。
- 软脑膜病史。
- 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。
- 淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS)。
- 签署知情同意书前 28 天内进行过大手术（不包括任何淋巴结活检）。
HBV 血清阳性或活动性感染的证据。 可以考虑以下类别进行研究：
- HBsAg 阳性且 HBV DNA < 2000 UI/ml（非活动性携带者）； HBV DNA > 2000 UI/ml 是排除标准
- HBsAg 阴性但 HBsAb 阳性
- HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性 HBsAg 阳性且 HBV DNA < 2000 UI/ml 和 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性仅当他们接受在整个治疗期间和结束后至少 12 个月内接受抗病毒预防时才有资格参加研究的治疗。 如果肝炎复发，应停止治疗。 - HCV 血清阳性。 只有当 PCR 结果为 HCV RNA 阴性时，存在 HCV 抗体的患者才有资格
- HIV 血清阳性。
- 已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染）或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院治疗的重大感染发作（与完成抗生素疗程有关，除非是肿瘤发烧）在第 1 周期开始后的 2 周内。
- 预期寿命低于 6 个月。
- 除 HL 外，既往有恶性肿瘤病史，除非患者已至少 5 年无病（例外：局部非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌）。
- 以下任何实验室异常： 肝酶（AST/SGOT 和/或 ALT/SGPT）> 正常上限的 3 倍（淋巴瘤累及肝脏除外）；总胆红素 > 1.5 mg/dL（已知患有吉尔伯特病或淋巴瘤肿块压迫胆道的患者除外）；肌酐清除率 < 30 mL/min。
- 研究治疗开始前 3 个月内患有重大心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
- 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
- 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
- 怀孕或哺乳，或不愿遵守充分的避孕措施（需要在开始研究治疗前 14 天内进行一次妊娠试验阴性）。
- 任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止患者签署知情同意书或可能使患者在参与研究时面临不可接受的风险。
排除的例外：
- 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
- 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：
- 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
- 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
- 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
- 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病 (COPD) 恶化）的患者有资格参加该研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段
患者将接受 BEGEV 方案加 Atezolizumab 以确定最后一种药物的 MTD。
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在 I 期研究中：Atezolizumab 将与 BEGEV 方案结合使用，直至确定其 MTD。 在 II b 期研究中——A 组（标准）：不使用 Atezolizumab。 在 II b 期研究 - B 组（实验）中：Atezolizumab 将按照 I 期研究确定的 MTD 加上 BEGEV 方案（按当地实践执行的剂量）给药。 在 I 期研究中：Atezolizumab 将与 BEGEV 方案结合使用，直至确定其 MTD。 在 II b 期研究中——A 组（标准）：仅使用 BEGEV。 在 II b 期研究中——B 组（实验）：BEGEV 方案将与 Atezolizumab 联合给药，达到 I 期确定的 MTD。
其他名称：
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有源比较器：IIb 期 - A 组
患者将接受 BEGEV 方案，然后为达到 CR 的患者进行 ASCT。
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在 I 期研究中：Atezolizumab 将与 BEGEV 方案结合使用，直至确定其 MTD。 在 II b 期研究中——A 组（标准）：仅使用 BEGEV。 在 II b 期研究中——B 组（实验）：BEGEV 方案将与 Atezolizumab 联合给药，达到 I 期确定的 MTD。
其他名称：
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实验性的：IIb 期 - B 组
患者将接受 Atezolizumab（从 I 期获得的剂量）和 BEGEV 方案的联合治疗，随后通过 ASCT 达到 CR 的患者加上每 4 周 6 剂 1200 mg atezolizumab 的巩固。
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在 I 期研究中：Atezolizumab 将与 BEGEV 方案结合使用，直至确定其 MTD。 在 II b 期研究中——A 组（标准）：不使用 Atezolizumab。 在 II b 期研究 - B 组（实验）中：Atezolizumab 将按照 I 期研究确定的 MTD 加上 BEGEV 方案（按当地实践执行的剂量）给药。 在 I 期研究中：Atezolizumab 将与 BEGEV 方案结合使用，直至确定其 MTD。 在 II b 期研究中——A 组（标准）：仅使用 BEGEV。 在 II b 期研究中——B 组（实验）：BEGEV 方案将与 Atezolizumab 联合给药，达到 I 期确定的 MTD。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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对于 I 期部分：评估 atezolizumab 的最大耐受剂量 (MTD)。
大体时间：在 I 期研究中基于 atezolizumab 联合 BEGEV 的第一个治疗周期。最长期限为 17 个月。
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Atezolizumab 联合 BEGEV 的最大耐受剂量 (MTD) 将在第一个治疗周期确定，以确定推荐的 II 期剂量 (RP2D)。
从水平 1 开始，每个剂量水平的患者将被分为 3 个患者队列。将按照标准 3+3 规则进行剂量递减，并记录任何剂量限制毒性 (DLT)。
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在 I 期研究中基于 atezolizumab 联合 BEGEV 的第一个治疗周期。最长期限为 17 个月。
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对于 II 期部分：评估 ASCT 前的完全缓解率 (CRR)。
大体时间：从基于 Atezolizumab 和 BEGEV 的初始治疗到使用 ASCT 的强化治疗。时间框架 4 个月。
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独立放射学审查委员会 (IRRC) 将根据卢加诺分类反应标准 (2014) 和淋巴瘤免疫调节治疗反应标准 (LYRIC 2016) 对 ASCT 前的 CRR 进行评估。 根据 Lugano 分类反应标准和 LYRIC 2016 标准，CRR 将定义为前 4 个诱导治疗周期后达到 CR 的患者比例。 没有反应评估的患者（由于任何原因）将被视为无反应者。 |
从基于 Atezolizumab 和 BEGEV 的初始治疗到使用 ASCT 的强化治疗。时间框架 4 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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II期部分：评估总缓解率（ORR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）率。
大体时间：治疗开始日期和最后一次重新分期之间的最佳反应。时限 14 个月。
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将根据 Lugano 2014 标准和 LYRIC 2016 标准进行总反应率（ORR）、部分反应（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）率的评估。
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治疗开始日期和最后一次重新分期之间的最佳反应。时限 14 个月。
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对于 II 期部分：评估部分缓解 (PR) 转化为完全缓解 (CR) 的比率。
大体时间：在实验组中使用 atezolizumab 的巩固治疗结束时。时限 14 个月。
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PR 转化为 CR 的比率将评估为在实验组中使用 atezolizumab 巩固治疗结束时 PR 转化为 CR 的数量。
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在实验组中使用 atezolizumab 的巩固治疗结束时。时限 14 个月。
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II期部分：外周血干细胞动员评价
大体时间：在基于 atezolizumab 和 BEGEV 的治疗结束时。时限 3 个月。
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将在接受 atezolizumab 联合 BEGEV 方案的患者中评估外周血干细胞动员。
充分的干细胞动员将通过 3 x 1.000.000 的靶细胞收获来定义
CD34+ 细胞/kg。
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在基于 atezolizumab 和 BEGEV 的治疗结束时。时限 3 个月。
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II 期部分：ASCT 后植入的评估
大体时间：ASCT 后 30 至 60 天：时间范围 5 个月。
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在使用 atezolizumab 联合 BEGEV 进行挽救治疗后接受 ASCT 的患者将评估植入情况。
植入将被定义为连续三天的第一天实现持续的外周血嗜中性粒细胞计数 > 500 × 1.000.000/L。
血小板植入通常被定义为独立于血小板输注至少 7 天且血小板计数超过 20 × 1.000.000.000/L。
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ASCT 后 30 至 60 天：时间范围 5 个月。
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对于 II 期部分：反应持续时间 (DoR) 的评估。
大体时间：从 CR 到复发或进展或最后一次预定就诊的日期。时限 50 个月。
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反应持续时间将定义为从记录的肿瘤反应 (CR) 日期到淋巴瘤复发或进展的时间。
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从 CR 到复发或进展或最后一次预定就诊的日期。时限 50 个月。
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对于 II 期部分：评估所有患者的无进展生存期 (PFS)。
大体时间：从开始治疗到疾病进展或复发或死亡。时限 50 个月。
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将评估所有患者的 PFS，其定义为从治疗开始到淋巴瘤复发或进展或因任何原因死亡的时间；有反应的患者和失访的患者将在他们的最后评估日期被删失。
为了更好地评估患者的预后，还将在长期随访中对其进行测量。
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从开始治疗到疾病进展或复发或死亡。时限 50 个月。
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对于 Phase II 部分：OS 的评估。
大体时间：从治疗开始到因任何原因死亡或最后一次预定就诊。时限 50 个月。
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将对所有患者的 OS 进行评估，并将其定义为从治疗开始到由于任何原因导致死亡的时间；存活患者和失访患者将在最后评估日期进行删失。
为了更好地评估患者的预后，还将在长期随访中对其进行测量。
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从治疗开始到因任何原因死亡或最后一次预定就诊。时限 50 个月。
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II 期部分：评估 atezolizumab 和 BEGEV 的安全性和耐受性。
大体时间：从治疗开始到死亡或失访或最后一次预定访视。时限 50 个月。
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基于静脉内 (IV) atezolizumab 和 BEGEV 方案组合的首次挽救治疗的安全性和耐受性将在整个研究中通过测量以下指标进行评估：患者的退出率、发生率、任何不良事件的类型和等级（AE ) 和 CTCAE v.4.0 评估的严重不良事件 (SAE)，住院率（研究治疗给药除外）。
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从治疗开始到死亡或失访或最后一次预定访视。时限 50 个月。
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对于第二阶段部分：定量基线 PET 参数的相关性评估
大体时间：从治疗开始到死亡或失访或最后一次预定就诊。期限50个月。
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评估定量基线 PET 参数与无进展/无失败生存率和总生存率的相关性。
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从治疗开始到死亡或失访或最后一次预定就诊。期限50个月。
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Armando Santoro, MD、U.O. Ematologia - Istituto Clinico Humanitas - Rozzano - ITALY
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- FIL_A-BEGEV
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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