一种抗 PD1 抗体与 Tisagenlecleucel 再输注在儿童、青少年和青年急性淋巴细胞白血病失去持久性后的组合 (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) 是一种抗 CD19 自体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法，已在晚期 ALL 中显示出显着的早期效果。 B 细胞发育不全的早期丢失（输注后 6 个月内骨髓/外周血中 B 细胞的恢复）是 CAR T 细胞丢失或无功能的标志，与非常高的复发风险相关. 如 UPENN 研究和 Robert Debré 医院的经验所观察到的那样，即使在氟达拉滨-环磷酰胺再调节后，CTL019 的再输注也经常无法诱导进一步的扩张。
CAR T 细胞的非持久性可能是由于免疫介导的排斥反应或环境介导的生长抑制。 在临床样本中已经证明了在输注和峰值扩增之间 CAR T 细胞中 PD-1 表达增加的证据。
临床前数据和少量临床数据支持 PD-1-PD-L1 阻断剂在提高 CAR T 细胞疗法有效性方面的作用。
这项 I/II 期研究的目的是确定 Nivolumab (Opdivo®)（一种抗 PD1 治疗）与 tisagenlecleucel 联合用于 1-25 岁复发或难治性 B-ALL 患者队列的安全性、有效性和可行性岁，之前接受过 tisagenlecleucel (Kymriah®) 治疗，显示早期 B 细胞发育不全丧失（6 个月内），这是 CAR T 细胞丧失或其无功能的替代标志。
更具体地说，主要目标是：
• 在队列 1 中，包括 MRD 阴性疾病状态合并早期丧失（6 个月内）B 细胞再生障碍的患者：
在 4 个候选时间点（第 14 天、第 11 天、第 5 天和第 1 天）的安全性和有效性方面确定 Nivolumab (Opdivo®) 的最佳开始时间。
• 在队列 2 中，包括早期丧失（6 个月内）B 细胞再生障碍的复发患者：
评估在重新输注 tisagenlecleucel 之前尽早开始纳武单抗（第 1 天）的安全性和有效性方面的可行性
研究概览
地位
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Andre Baruchel, Pr
- 电话号码：+331 40 03 53 88
- 邮箱：andre.baruchel@aphp.fr
研究联系人备份
- 姓名：Jérôme Lambert, Pr
- 电话号码：+33142499742
- 邮箱：jerome.lambert@u-paris.fr
学习地点
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Bordeaux、法国
- 招聘中
- Chru Bordeaux
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接触：
- Marie Angoso
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Lille、法国
- 招聘中
- CHRU Lille
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接触：
- Brigitte Nelken
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Lyon、法国
- 招聘中
- HCL
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接触：
- Solene Remy
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Lyon、法国
- 招聘中
- HCL - Lyon Sud
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接触：
- Marie Balsat
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Marseille、法国
- 招聘中
- Hôpital pour enfants - La Timone
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接触：
- Michel Gerard
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Montpellier、法国
- 招聘中
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
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接触：
- Anne Sirvent
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Nancy、法国
- 招聘中
- CHU Nancy
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接触：
- Cécile Pochon
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Nantes、法国
- 招聘中
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
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接触：
- Fanny Rialland
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Paris、法国
- 招聘中
- Robert Debre Hospital
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接触：
- André Baruchel
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Paris、法国
- 招聘中
- Saint Louis Hospital
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接触：
- Nicolas Boissel
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Rouen、法国
- 招聘中
- CHU Rouen
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接触：
- Nimrod Buchbinder
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Strasbourg、法国
- 招聘中
- CHRU Strasbourg
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接触：
- Catherine Paillard
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 具有 CD19+ 复发或难治性 B-ALL 病史的 1 至 25 岁（儿童和年轻人）患者（HSCT 后的任何复发，第二次或更晚的复发，难治性 ALL）。
- 患者必须有第二种可用的 tisagenlecleucel (Kymriah ®) 产品
- 队列 1：先前接受过 tisagenlecleucel (Kymriah®) 治疗，并且表现出早期 B 细胞再生障碍丧失，定义为血液 B 淋巴细胞 < 10 /mm3 和/或 < 3% 的总淋巴细胞（输注后 < 6 个月），同时仍在处于 CR 状态且 MRD 检测不到
- 队列 2：之前接受过 tisagenlecleucel (Kymriah®) 治疗，表现出 B 细胞发育不全的缺失，定义为血液 B 淋巴细胞 < 10 /mm3 和/或 < 总淋巴细胞的 3% 以及骨髓中的 CD19+ ALL 可检测疾病和/或血
- 预期寿命 > 12 周。
- 筛选时 Karnofsky（年龄 > 16 岁）Lansky（年龄 < 16 岁）> 70 岁。
- 无器官功能障碍
- 谁签署了知情同意书
- 加入社会保障或任何健康保险（作为受益人或受让人）
排除标准：
- 患者在第一次 tisagenlecleucel 输注后接受了白血病的干预治疗（化疗、抗白血病免疫治疗、ITK、同种异体 HSCT）。
- 患者在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病。
- 患者有活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据。
- 患者有需要类固醇的非感染性肺炎病史或当前患有肺炎。
- 之前接受过抗 PD1、抗 PDL1 或抗 PDL2 药物的治疗。
- 患者对派姆单抗/纳武单抗或其赋形剂之一过敏
- 患者在计划开始研究治疗后的 45 天内接受了活疫苗注射。
- 患有与骨髓衰竭状态相关的伴随遗传综合征的患者：例如范可尼贫血、Kostmann 综合征、Shwachman 综合征或任何其他已知的骨髓衰竭综合征患者。 不排除患有唐氏综合症的患者。
- 伯基特淋巴瘤/白血病患者
- 既往恶性肿瘤，但皮肤或宫颈原位癌除外，以治愈为目的进行治疗且无活动性疾病证据。
- 除了第一次 tisagenlecleucel (Kymriah ®) 注射外，之前使用任何基因治疗产品进行过治疗。
- 既往接受过任何抗 CD19/抗 CD3 疗法或任何其他抗 CD19 疗法的治疗，但接受 blinatumomab 和/或 tisagenlecleucel (Kymriah®) 预先治疗的患者除外
- 开始研究前 4 周内的先前抗癌单克隆抗体。
- 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过既往化疗、靶向小分子治疗或放疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即，≤ 1 级或基线）。
- 活动性或潜伏性乙型肝炎或活动性丙型肝炎（在筛选后 8 周内进行检测），或筛选时任何不受控制的感染。
- 筛选后 8 周内人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性。
- 存在 2 至 4 级急性或广泛慢性 GVHD。
- 恶性肿瘤对 CNS 的活动性参与，根据 NCCN 指南定义为 CNS-3。 注：具有中枢神经系统疾病病史并经有效治疗的患者将符合条件。
- 筛选时不受控制的急性威胁生命的细菌、病毒或真菌感染。
既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：
- 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌
- 宫颈或乳腺原位癌，在研究前至少 3 年已接受治愈性治疗且无复发证据。
- 原发性恶性肿瘤完全切除且 CR ≥ 5 年
- 孕妇或哺乳期妇女（具有生殖潜力的女性研究参与者必须在输注前 48 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验）
- 对氟达拉滨和/或环磷酰胺和/或 tisagenlecleucel 和/或 nivolumab 或其赋形剂之一过敏的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：MRD 阴性疾病状态的患者：事件发生时间连续再评估方法 (TITE-CRM)
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包括的患者首先接受氟达拉滨/环磷酰胺的淋巴细胞耗竭化疗。 然后应在化疗完成后 2 至 14 天进行 tisagenlecleucel 输注。 Nivolumab (Opdivo®) 将每 2 周以 3mg/kg 的剂量静脉内给药。 它将包括 MRD 阴性疾病状态的患者。
在 tisagenlecleucel 输注后 12 个月内给予纳武单抗以防出现反应。 |
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实验性的：对于复发患者
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它将包括复发患者。 包括的患者首先接受氟达拉滨/环磷酰胺的淋巴细胞耗竭化疗。 然后应在化疗完成后 2 至 14 天进行 tisagenlecleucel 输注。 Nivolumab (Opdivo®) 将每 2 周以 3mg/kg 的剂量静脉内给药。 -nivolumab 从第 -1 天开始。 在 tisagenlecleucel 输注后 12 个月内给予纳武单抗以防出现反应。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有限制性毒性的患者比例
大体时间：在第 28 天
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极限毒性由以下任一情况的发生定义 - 与 CAR-T 细胞输注相关：CRS 或 aGVH：限制性毒性将定义为毒性 ≥ 4 ICANs：限制性毒性将定义为毒性 ≥ 3（3 级癫痫发作除外，即迅速消退的局灶性全身性癫痫发作） - 与 nivolumab 相关：免疫相关性心肌炎、肺炎、脑炎：限制性毒性将定义为毒性 ≥ 4 |
在第 28 天
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通过微小残留病 (MRD) 阴性完全缓解 (CR) 和 B 细胞再生障碍评估疗效。
大体时间：3个月
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MRD 阴性 CR 定义为在 10-4 灵敏度阈值下无法检测到疾病 B 细胞发育不全定义为血液 B 淋巴细胞 < 10 /mm3 和/或 < 总淋巴细胞的 3%
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3个月
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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B细胞发育不全的发生率
大体时间：6个月
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6个月
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与之前观察到的相比，B 细胞再生障碍持续时间增加
大体时间：长达 24 个月
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长达 24 个月
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疾病最佳反应的患者比例
大体时间：最多三个月
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最多三个月
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完全缓解患者的比例
大体时间：在 1 个月
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在 1 个月
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完全缓解患者的比例
大体时间：3个月
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3个月
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完全缓解患者的比例
大体时间：6个月
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6个月
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完全缓解患者的比例
大体时间：12个月
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12个月
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微小残留病患者的比例
大体时间：在 1 个月
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在 1 个月
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微小残留病患者的比例
大体时间：3个月
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3个月
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微小残留病患者的比例
大体时间：6个月
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6个月
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微小残留病患者的比例
大体时间：12个月
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12个月
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总生存期
大体时间：在一年
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在一年
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总生存期
大体时间：2岁
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2岁
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无事件生存 (EFS)
大体时间：在 1 年
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在 1 年
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无事件生存 (EFS)
大体时间：2岁
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2岁
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3 级不良事件的发生率
大体时间：长达 2 年
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长达 2 年
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3、4 或 5 级纳武单抗相关不良事件的发生率
大体时间：长达 2 年
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长达 2 年
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GVHD的发病率
大体时间：长达一年
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长达一年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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