Kombination eines Anti-PD1-Antikörpers mit Tisagenlecleucel-Reinfusion bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer Leukämie nach Verlust der Persistenz (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) ist eine anti-CD19 autologe chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die bei fortgeschrittenen ALLs dramatische frühe Ergebnisse gezeigt hat. Ein früher Verlust der B-Zell-Aplasie (Erholung von B-Zellen im Knochenmark/peripheren Blut innerhalb von 6 Monaten nach der Infusion), ein Marker für den Verlust oder die Nichtfunktionalität der CAR-T-Zellen, ist mit einem sehr hohen Rückfallrisiko verbunden . Eine Reinfusion von CTL019 führt selbst nach der Rekonditionierung mit Fludarabin-Cyclophosphamid häufig nicht zu einer weiteren Expansion, wie in UPENN-Studien und im Robert-Debré-Krankenhaus beobachtet.
Die Nichtpersistenz von CAR-T-Zellen kann auf eine immunvermittelte Abstoßung oder eine umweltbedingte Unterdrückung ihres Wachstums zurückzuführen sein. In klinischen Proben wurden Hinweise auf eine erhöhte PD-1-Expression in CAR-T-Zellen zwischen der Infusion und der maximalen Expansion nachgewiesen.
Präklinische Daten und wenige klinische Daten belegen eine Rolle der PD-1-PD-L1-Blockade bei der Verbesserung der Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie.
Das Ziel dieser Phase-I/II-Studie besteht darin, die Sicherheit, Wirksamkeit und Durchführbarkeit von Nivolumab (Opdivo®) – einer Anti-PD1-Behandlung – in Kombination mit Tisagenlecleucel in einer Kohorte von rezidivierten oder refraktären B-ALL-Patienten im Alter von 1–25 Jahren zu bestimmen Jahre alt, zuvor mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) behandelt, mit nachgewiesenem frühen Verlust der B-Zell-Aplasie (innerhalb von 6 Monaten), einem Ersatzmarker für den Verlust von CAR-T-Zellen oder deren Nichtfunktionalität.
Im Einzelnen sind die Hauptziele:
• In Kohorte 1, die Patienten mit einem MRD-negativen Krankheitsstatus in Kombination mit einem frühen Verlust (innerhalb von 6 Monaten) der B-Zell-Aplasie umfasst:
Bestimmung des optimalen Startzeitpunkts von Nivolumab (Opdivo®) im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit unter 4 Kandidatenzeitpunkten (Tag 14, Tag 11, Tag 5 und Tag – 1).
• In Kohorte 2, die rezidivierende Patienten mit einem frühen Verlust (innerhalb von 6 Monaten) der B-Zell-Aplasie umfasst:
Abschätzung der Machbarkeit im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit eines sehr frühen Beginns mit Nivolumab (Tag 1) vor der Reinfusion von Tisagenlecleucel
Studienübersicht
Status
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Andre Baruchel, Pr
- Telefonnummer: +331 40 03 53 88
- E-Mail: andre.baruchel@aphp.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Jérôme Lambert, Pr
- Telefonnummer: +33142499742
- E-Mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Studienorte
-
-
-
Bordeaux, Frankreich
- Rekrutierung
- Chru Bordeaux
-
Kontakt:
- Marie Angoso
-
Lille, Frankreich
- Rekrutierung
- CHRU Lille
-
Kontakt:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Frankreich
- Rekrutierung
- HCL
-
Kontakt:
- Solene Remy
-
Lyon, Frankreich
- Rekrutierung
- HCL - Lyon Sud
-
Kontakt:
- Marie Balsat
-
Marseille, Frankreich
- Rekrutierung
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Kontakt:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Frankreich
- Rekrutierung
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Kontakt:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Frankreich
- Rekrutierung
- CHU Nancy
-
Kontakt:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Frankreich
- Rekrutierung
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Kontakt:
- Fanny Rialland
-
Paris, Frankreich
- Rekrutierung
- Robert Debré Hospital
-
Kontakt:
- André Baruchel
-
Paris, Frankreich
- Rekrutierung
- Saint Louis Hospital
-
Kontakt:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Frankreich
- Rekrutierung
- CHU Rouen
-
Kontakt:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Frankreich
- Rekrutierung
- CHRU Strasbourg
-
Kontakt:
- Catherine Paillard
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten im Alter von 1 bis 25 Jahren (Kinder und junge Erwachsene) mit einer Vorgeschichte von CD19+ rezidivierender oder refraktärer B-ALL (jeder Rückfall nach HSCT, 2. Rezidiv oder später, refraktäre ALL).
- Dem Patienten muss ein zweites Tisagenlecleucel-Produkt (Kymriah®) zur Verfügung stehen
- Kohorte 1: zuvor mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) behandelt und die einen frühen Verlust der B-Zell-Aplasie aufweisen, definiert durch Blut-B-Lymphozyten < 10 /mm3 und/oder < 3 % der Gesamtlymphozyten (< 6 Monate nach der Infusion) im Stillstand in der Tschechischen Republik mit nicht nachweisbarer MRD sein
- Kohorte 2: zuvor mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) behandelt, die einen Verlust der B-Zell-Aplasie aufweisen, definiert durch Blut-B-Lymphozyten < 10 /mm3 und/oder < 3 % der gesamten Lymphozyten und eine nachweisbare CD19+ ALL-Erkrankung im Knochenmark und/oder oder Blut
- Lebenserwartung > 12 Wochen.
- Karnofsky (Alter > 16) Lansky (Alter < 16) > 70 beim Screening.
- Keine Organfunktionsstörung
- Die eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben
- Zugehörigkeit zur Sozialversicherung oder einer Krankenversicherung (als Begünstigter oder Bevollmächtigter)
Ausschlusskriterien:
- Der Patient hat nach der ersten Tisagenlecleucel-Infusion eine Zwischentherapie gegen Leukämie erhalten (Chemotherapie, antileukämische Immuntherapie, ITK, allogene HSCT).
- Der Patient leidet innerhalb der letzten 2 Jahre an einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert.
- Der Patient hat bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis.
- Der Patient hat in der Vergangenheit eine nichtinfektiöse Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder er leidet an einer aktuellen Pneumonitis.
- Hatte zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD1-, Anti-PDL1- oder Anti-PDL2-Wirkstoff erhalten.
- Der Patient weist eine Überempfindlichkeit gegenüber Pembrolizumab/Nivolumab oder einem seiner Hilfsstoffe auf
- Der Patient hat innerhalb von 45 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie eine Lebendimpfstoffinjektion erhalten.
- Patienten mit begleitenden genetischen Syndromen, die mit Knochenmarksversagenszuständen einhergehen: wie etwa Patienten mit Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder einem anderen bekannten Knochenmarksversagenssyndrom. Patienten mit Down-Syndrom werden nicht ausgeschlossen.
- Patienten mit Burkitt-Lymphom/Leukämie
- Früheres Malignom, außer Carcinoma in situ der Haut oder des Gebärmutterhalses, behandelt mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung.
- Vorherige Behandlung mit einem Gentherapieprodukt mit Ausnahme der ersten Tisagenlecleucel (Kymriah ®)-Injektion.
- Vorherige Behandlung mit einer Anti-CD19-/Anti-CD3-Therapie oder einer anderen Anti-CD19-Therapie, außer bei Patienten, die mit Blinatumomab und/oder Tisagenlecleucel (Kymriah®) vorbehandelt wurden.
- Vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie.
- Vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
- Aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C (Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening) oder jede unkontrollierte Infektion beim Screening.
- Positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening.
- Vorliegen einer akuten oder ausgedehnten chronischen GVHD Grad 2 bis 4.
- Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität, definiert als ZNS-3 gemäß den NCCN-Richtlinien. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer ZNS-Erkrankung in der Vorgeschichte, die wirksam behandelt wurde.
- Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion beim Screening.
Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:
- Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom
- In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, das mindestens 3 Jahre vor der Studie kurativ und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurde.
- Ein primäres Malignom, das vollständig reseziert wurde und sich seit ≥ 5 Jahren in CR befindet
- Schwangere oder stillende Frauen (bei weiblichen Studienteilnehmern mit gebärfähigem Potenzial muss innerhalb von 48 Stunden vor der Infusion ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden)
- Patient mit Überempfindlichkeit gegenüber Fludarabin und/oder Cyclophosphamid und/oder Tisagenlecleucel und/oder Nivolumab oder einem ihrer Hilfsstoffe.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Patienten mit MRD-negativem Krankheitsstatus: Time to Event Continual Reassessment Method (TITE-CRM)
|
Die eingeschlossenen Patienten erhalten zunächst eine lympho-depletierende Chemotherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid. Die Tisagenlecleucel-Infusion sollte dann 2 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht werden. Nivolumab (Opdivo®) wird alle 2 Wochen mit 3 mg/kg intravenös verabreicht. Eingeschlossen werden Patienten mit MRD-negativem Krankheitsstatus.
Im Falle einer Reaktion wird Nivolumab bis 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion verabreicht. |
|
Experimental: Für Rückfallpatienten
|
Es werden rezidivierte Patienten einbezogen. Die eingeschlossenen Patienten erhalten zunächst eine lympho-depletierende Chemotherapie mit Fludarabin/Cyclophosphamid. Die Tisagenlecleucel-Infusion sollte dann 2 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht werden. Nivolumab (Opdivo®) wird alle 2 Wochen mit 3 mg/kg intravenös verabreicht. -Nivolumab ab Tag -1. Im Falle einer Reaktion wird Nivolumab bis 12 Monate nach der Tisagenlecleucel-Infusion verabreicht. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Anteil der Patienten mit limitierenden Toxizitäten
Zeitfenster: am 28. Tag
|
Limitierende Toxizitäten werden durch das Auftreten von beidem definiert - Im Zusammenhang mit der Infusion von CAR-T-Zellen: CRS oder aGVH: limitierende Toxizität wird als Toxizität ≥ 4 definiert ICANs: limitierende Toxizität wird als Toxizität ≥ 3 definiert (ausgenommen Anfälle vom Grad 3, d. h. fokale, generalisierte Anfälle, die schnell abklingen) - Im Zusammenhang mit Nivolumab: immunvermittelte Myokarditis, Pneumonitis, Enzephalitis: limitierende Toxizität wird als Toxizität ≥ 4 definiert |
am 28. Tag
|
|
Die Wirksamkeit wurde anhand von minimaler Resterkrankung (MRD), negativ, vollständiger Remission (CR) und B-Zell-Aplasie bewertet.
Zeitfenster: mit 3 Monaten
|
MRD-negative CR ist definiert durch eine nicht nachweisbare Erkrankung bei einer Empfindlichkeitsschwelle von 10-4. B-Zell-Aplasie ist definiert durch Blut-B-Lymphozyten < 10 /mm3 und/oder < 3 % der gesamten Lymphozyten
|
mit 3 Monaten
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
|
Inzidenz von B-Zell-Aplasie
Zeitfenster: mit 6 Monaten
|
mit 6 Monaten
|
|
Verlängerung der Dauer der B-Zell-Aplasie im Vergleich zur zuvor beobachteten Zeit
Zeitfenster: bis zu 24 Monate
|
bis zu 24 Monate
|
|
Anteil der Patienten mit bestem Ansprechen auf die Krankheit
Zeitfenster: bis zu drei Monate
|
bis zu drei Monate
|
|
Anteil der Patienten mit vollständiger Remission
Zeitfenster: nach 1 Monat
|
nach 1 Monat
|
|
Anteil der Patienten mit vollständiger Remission
Zeitfenster: mit 3 Monaten
|
mit 3 Monaten
|
|
Anteil der Patienten mit vollständiger Remission
Zeitfenster: mit 6 Monaten
|
mit 6 Monaten
|
|
Anteil der Patienten mit vollständiger Remission
Zeitfenster: mit 12 Monaten
|
mit 12 Monaten
|
|
Anteil der Patienten mit minimaler Resterkrankung
Zeitfenster: nach 1 Monat
|
nach 1 Monat
|
|
Anteil der Patienten mit minimaler Resterkrankung
Zeitfenster: mit 3 Monaten
|
mit 3 Monaten
|
|
Anteil der Patienten mit minimaler Resterkrankung
Zeitfenster: mit 6 Monaten
|
mit 6 Monaten
|
|
Anteil der Patienten mit minimaler Resterkrankung
Zeitfenster: mit 12 Monaten
|
mit 12 Monaten
|
|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: mit einem Jahr
|
mit einem Jahr
|
|
Gesamtüberleben
Zeitfenster: mit 2 Jahren
|
mit 2 Jahren
|
|
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: mit 1 Jahr
|
mit 1 Jahr
|
|
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: mit 2 Jahren
|
mit 2 Jahren
|
|
Inzidenz unerwünschter Ereignisse 3. Grades
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
bis zu 2 Jahre
|
|
Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Nivolumab Grad 3, 4 oder 5
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
bis zu 2 Jahre
|
|
Inzidenz von GVHD
Zeitfenster: bis zu einem Jahr
|
bis zu einem Jahr
|
Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Lymphoproliferative Erkrankungen
- Lymphatische Erkrankungen
- Immunproliferative Erkrankungen
- Hämatologische Erkrankungen
- Leukämie
- Vorläuferzelle lymphoblastische Leukämie-Lymphom
- Leukämie, lymphatisch
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Nivolumab
Andere Studien-ID-Nummern
- APHP200132
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .