Association d'un anticorps anti-PD1 avec la réinfusion de tisagenlecleucel chez les enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique après perte de persistance (CAPTiRALL)
Le tisagenlecleucel (CTL019) est une thérapie par lymphocytes T autologues anti-CD19 du récepteur de l'antigène chimérique (CAR), qui a montré des résultats précoces spectaculaires dans les LLA avancées. La perte précoce de l'aplasie des lymphocytes B (récupération des lymphocytes B dans la moelle/le sang périphérique dans les 6 mois suivant la perfusion), un marqueur de la perte ou de la non-fonctionnalité des lymphocytes CAR T, est associée à un risque très élevé de rechute . Une réinfusion de CTL019, même après reconditionnement Fludarabine-Cyclophosphamide, échoue fréquemment à induire une expansion supplémentaire comme observé dans les études UPENN et dans l'expérience de l'hôpital Robert Debré.
La non-persistance des cellules CAR T peut être due à un rejet à médiation immunitaire ou à une suppression de leur croissance par l'environnement. Des preuves d'une expression accrue de PD-1 dans les cellules CAR T entre la perfusion et le pic d'expansion ont été démontrées dans des échantillons cliniques.
Les données précliniques et peu de données cliniques soutiennent le rôle du blocage de PD-1-PD-L1 dans l'amélioration de l'efficacité de la thérapie CAR T-cell.
Les objectifs de cette étude de phase I/II sont de déterminer la sécurité, l'efficacité et la faisabilité du Nivolumab (Opdivo®) - un traitement anti-PD1 - associé au tisagenlecleucel dans une cohorte de patients atteints de LAL-B en rechute ou réfractaire, âgés de 1 à 25 ans. ans, préalablement traité par tisagenlecleucel (Kymriah®), avec une perte précoce démontrée d'aplasie des lymphocytes B (dans les 6 mois), marqueur substitutif de la perte des CAR T-cells ou de leur non-fonctionnalité.
Plus précisément, les principaux objectifs sont :
• Dans la cohorte 1 qui comprend des patients avec un statut MRD négatif associé à une perte précoce (dans les 6 mois) de l'aplasie des lymphocytes B :
Déterminer le moment de démarrage optimal de Nivolumab (Opdivo®) en termes de sécurité et d'efficacité parmi 4 points temporels candidats (jour 14, jour 11, jour 5 et jour - 1).
• Dans la cohorte 2 qui comprend des patients en rechute avec une perte précoce (dans les 6 mois) de l'aplasie des lymphocytes B :
Estimer la faisabilité en termes de sécurité et d'efficacité d'un démarrage très précoce du nivolumab (jour-1), avant la réinjection de tisagenlecleucel
Aperçu de l'étude
Statut
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Andre Baruchel, Pr
- Numéro de téléphone: +331 40 03 53 88
- E-mail: andre.baruchel@aphp.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jérôme Lambert, Pr
- Numéro de téléphone: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Lieux d'étude
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Bordeaux, France
- Recrutement
- Chru Bordeaux
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Contact:
- Marie Angoso
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Lille, France
- Recrutement
- CHRU Lille
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Contact:
- Brigitte Nelken
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Lyon, France
- Recrutement
- HCL
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Contact:
- Solene Remy
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Lyon, France
- Recrutement
- HCL - Lyon Sud
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Contact:
- Marie Balsat
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Marseille, France
- Recrutement
- Hôpital pour enfants - La Timone
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Contact:
- Michel Gerard
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Montpellier, France
- Recrutement
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
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Contact:
- Anne Sirvent
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Nancy, France
- Recrutement
- CHU Nancy
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Contact:
- Cécile Pochon
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Nantes, France
- Recrutement
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
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Contact:
- Fanny Rialland
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Paris, France
- Recrutement
- Robert Debre Hospital
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Contact:
- André Baruchel
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Paris, France
- Recrutement
- Saint Louis Hospital
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Contact:
- Nicolas Boissel
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Rouen, France
- Recrutement
- CHU Rouen
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Contact:
- Nimrod Buchbinder
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Strasbourg, France
- Recrutement
- CHRU Strasbourg
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Contact:
- Catherine Paillard
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients âgés de 1 à 25 ans (enfants et jeunes adultes) ayant des antécédents de LAL-B CD19+ en rechute ou réfractaire (toute rechute après GCSH, 2e rechute ou plus tard, LAL réfractaire).
- Le patient doit disposer d'un deuxième produit tisagenlecleucel (Kymriah ®)
- Cohorte 1 : précédemment traités par tisagenlecleucel (Kymriah ®), et qui présentent une perte précoce d'aplasie des lymphocytes B définie par des lymphocytes B sanguins < 10 /mm3 et/ou < 3 % des lymphocytes totaux (< 6 mois après la perfusion) alors qu'ils sont encore être en RC avec MRD indétectable
- Cohorte 2 : précédemment traités par tisagenlecleucel (Kymriah ®), qui présentent une perte d'aplasie des lymphocytes B définie par des lymphocytes B sanguins < 10 /mm3 et/ou < 3% des lymphocytes totaux et une maladie LAL CD19+ détectable dans la moelle et/ ou Sang
- Espérance de vie > 12 semaines.
- Karnofsky (âge > 16 ans) Lansky (âge < 16 ans) > 70 ans au dépistage.
- Pas de dysfonctionnement d'organe
- Qui ont signé un consentement éclairé
- Affiliation à la sécurité sociale ou à toute assurance maladie (en tant que bénéficiaire ou cessionnaire)
Critère d'exclusion:
- Le patient a reçu un traitement intermédiaire pour la leucémie après la première perfusion de tisagenlecleucel (chimiothérapie, immunothérapie anti-leucémique, ITK, GCSH allogénique).
- Le patient a une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
- Le patient a des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
- Le patient a des antécédents de pneumonite non infectieuse qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
- A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-PDL2.
- Le patient présente une hypersensibilité au pembrolizumab/nivolumab ou à l'un de ses excipients
- Le patient a reçu une injection de vaccin vivant dans les 45 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
- Patients présentant des syndromes génétiques concomitants associés à des états d'insuffisance médullaire : tels que les patients atteints d'anémie de Fanconi, de syndrome de Kostmann, de syndrome de Shwachman ou de tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu. Les patients atteints du syndrome de Down ne seront pas exclus.
- Patients atteints de lymphome/leucémie de Burkitt
- Antécédents de malignité, sauf carcinome in situ de la peau ou du col de l'utérus traité à visée curative et sans signe de maladie active.
- Traitement antérieur avec tout produit de thérapie génique à l'exception de la première injection de tisagenlecleucel (Kymriah®).
- Traitement antérieur par tout traitement anti-CD19/anti-CD3, ou tout autre traitement anti-CD19, à l'exception des patients prétraités par blinatumomab et/ou tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Anticorps monoclonal anticancéreux antérieur dans les 4 semaines avant le début de l'étude.
- Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
- Hépatite B active ou latente ou hépatite C active (test dans les 8 semaines suivant le dépistage), ou toute infection non contrôlée lors du dépistage.
- Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans les 8 semaines suivant le dépistage.
- Présence d'une GVHD aiguë ou chronique étendue de grade 2 à 4.
- Implication active du SNC par malignité, définie comme CNS-3 selon les directives du NCCN. Remarque : Les patients ayant des antécédents de maladie du SNC qui ont été traités efficacement seront éligibles.
- Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée mettant la vie en danger lors du dépistage.
Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :
- Carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité
- carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant l'étude.
- Une tumeur maligne primaire complètement réséquée et en RC depuis ≥ 5 ans
- Femmes enceintes ou allaitantes (les participantes à l'étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures avant la perfusion)
- Patient présentant une hypersensibilité à la fludarabine et/ou au cyclophosphamide et/ou au tisagenlecleucel et/ou au nivolumab ou à l'un de leurs excipients.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients avec un statut MRD négatif : méthode de réévaluation continue du délai avant l'événement (TITE-CRM)
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Les patients inclus reçoivent dans un premier temps une chimiothérapie déplétive par Fludarabine/Cyclophosphamide. La perfusion de tisagenlecleucel doit ensuite être administrée 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie. Nivolumab (Opdivo®) sera administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Il inclura les patients dont le statut de maladie MRD est négatif.
Le nivolumab sera administré jusqu'à 12 mois après la perfusion de tisagenlecleucel en cas de réponse. |
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Expérimental: Pour les patients en rechute
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Il inclura les patients en rechute. Les patients inclus reçoivent dans un premier temps une chimiothérapie déplétive par Fludarabine/Cyclophosphamide. La perfusion de tisagenlecleucel doit ensuite être administrée 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie. Nivolumab (Opdivo®) sera administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. -nivolumab à partir du jour -1. Le nivolumab sera administré jusqu'à 12 mois après la perfusion de tisagenlecleucel en cas de réponse. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de patients présentant des toxicités limitantes
Délai: au jour 28
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Les toxicités limites sont définies par la présence soit - Liés à la perfusion de cellules CAR-T : CRS ou aGVH : la toxicité limitante sera définie comme une toxicité ≥ 4 ICANs : la toxicité limitante sera définie comme une toxicité ≥ 3 (sauf crise de grade 3, c'est-à-dire focale, crise généralisée qui se résorbe rapidement) - Liées au nivolumab : myocardite, pneumopathie, encéphalite d'origine immunologique : la toxicité limitante sera définie comme une toxicité ≥ 4 |
au jour 28
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Efficacité évaluée par maladie résiduelle minimale (MRM) négative Rémission complète (RC) et aplasie des lymphocytes B.
Délai: à 3 mois
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MRD négative RC est définie par une maladie indétectable à un seuil de sensibilité de 10-4 L'aplasie des lymphocytes B est définie par des lymphocytes B sanguins < 10 /mm3 et/ou < 3 % des lymphocytes totaux
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à 3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Incidence de l'aplasie des cellules B
Délai: à 6 mois
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à 6 mois
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Augmentation de la durée de l'aplasie des lymphocytes B par rapport à la précédente observée
Délai: jusqu'à 24 mois
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jusqu'à 24 mois
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Proportion de patients avec la meilleure réponse à la maladie
Délai: jusqu'à trois mois
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jusqu'à trois mois
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Proportion de patients en rémission complète
Délai: à 1 mois
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à 1 mois
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Proportion de patients en rémission complète
Délai: à 3 mois
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à 3 mois
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Proportion de patients en rémission complète
Délai: à 6 mois
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à 6 mois
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Proportion de patients en rémission complète
Délai: à 12 mois
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à 12 mois
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Proportion de patients avec une maladie résiduelle minimale
Délai: à 1 mois
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à 1 mois
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Proportion de patients avec une maladie résiduelle minimale
Délai: à 3 mois
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à 3 mois
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Proportion de patients avec une maladie résiduelle minimale
Délai: à 6 mois
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à 6 mois
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Proportion de patients avec une maladie résiduelle minimale
Délai: à 12 mois
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à 12 mois
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La survie globale
Délai: à un an
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à un an
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La survie globale
Délai: à 2 ans
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à 2 ans
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Survie sans événement (EFS)
Délai: à 1 an
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à 1 an
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Survie sans événement (EFS)
Délai: à 2 ans
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à 2 ans
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Incidence des événements indésirables de grade 3
Délai: jusqu'à 2 ans
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jusqu'à 2 ans
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Incidence des événements indésirables de grade 3, 4 ou 5 liés au nivolumab
Délai: jusqu'à 2 ans
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jusqu'à 2 ans
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Incidence de la GVHD
Délai: Jusqu'à un an
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Jusqu'à un an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Maladies hématologiques
- Leucémie
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
- Leucémie, Lymphoïde
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Nivolumab
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP200132
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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