Kombination af et anti-PD1-antistof med Tisagenlecleucel-reinfusion hos børn, unge og unge voksne med akut lymfoblastisk leukæmi efter tab af persistens (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) er en anti-CD19 autolog Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celleterapi, som har vist dramatiske tidlige resultater i avancerede ALL'er. Tidlig tab af B-celleaplasi (gendannelse af B-celler i marv/perifert blod inden for 6 måneder efter infusion), en markør for tab eller ikke-funktionalitet af CAR T-cellerne, er forbundet med en meget høj risiko for tilbagefald . En reinfusion af CTL019, selv efter Fludarabin-Cyclophosphamid-rekonditionering, formår ofte ikke at inducere yderligere ekspansion som observeret i UPENN-undersøgelser og i Robert Debré Hospitals erfaring.
Ikke-persistens af CAR T-celler kan skyldes immunmedieret afstødning eller miljømedieret undertrykkelse af deres vækst. Beviser for øget PD-1-ekspression i CAR T-celler mellem infusion og spidsekspansion er blevet påvist i kliniske prøver.
Prækliniske data og få kliniske data understøtter en rolle af PD-1-PD-L1 blokade i at forbedre effektiviteten af CAR T-celleterapi.
Formålet med dette fase I/II studie er at bestemme sikkerheden, effektiviteten og gennemførligheden af Nivolumab (Opdivo®) - en anti-PD1 behandling - kombineret med tisagenlecleucel i en kohorte af recidiverende eller refraktære B-ALL patienter i alderen 1-25 år år gammel, tidligere behandlet med tisagenlecleucel (Kymriah®), med et påvist tidligt tab af B-celleaplasi (inden for 6 måneder), en surrogatmarkør for tab af CAR T-celler eller deres ikke-funktionalitet.
Mere specifikt er hovedmålene:
• I kohorte 1, der inkluderer patienter med en MRD-negativ sygdomsstatus kombineret med et tidligt tab (inden for 6 måneder) af B-celleaplasi:
At bestemme det optimale starttidspunkt for Nivolumab (Opdivo®) med hensyn til sikkerhed og effekt blandt 4 kandidattidspunkter (dag 14, dag 11, dag 5 og dag - 1).
• I kohorte 2, der inkluderer recidiverende patienter med et tidligt tab (inden for 6 måneder) af B-celleaplasi:
At vurdere gennemførligheden med hensyn til sikkerhed og effekt af en meget tidlig start af nivolumab (dag-1), før reinfusion af tisagenlecleucel
Studieoversigt
Status
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Andre Baruchel, Pr
- Telefonnummer: +331 40 03 53 88
- E-mail: andre.baruchel@aphp.fr
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Jérôme Lambert, Pr
- Telefonnummer: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Studiesteder
-
-
-
Bordeaux, Frankrig
- Rekruttering
- Chru Bordeaux
-
Kontakt:
- Marie Angoso
-
Lille, Frankrig
- Rekruttering
- CHRU Lille
-
Kontakt:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Frankrig
- Rekruttering
- HCL
-
Kontakt:
- Solene Remy
-
Lyon, Frankrig
- Rekruttering
- HCL - Lyon Sud
-
Kontakt:
- Marie Balsat
-
Marseille, Frankrig
- Rekruttering
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Kontakt:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Frankrig
- Rekruttering
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Kontakt:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Frankrig
- Rekruttering
- CHU Nancy
-
Kontakt:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Frankrig
- Rekruttering
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Kontakt:
- Fanny Rialland
-
Paris, Frankrig
- Rekruttering
- Robert Debré Hospital
-
Kontakt:
- André Baruchel
-
Paris, Frankrig
- Rekruttering
- Saint Louis Hospital
-
Kontakt:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Frankrig
- Rekruttering
- CHU Rouen
-
Kontakt:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Frankrig
- Rekruttering
- CHRU Strasbourg
-
Kontakt:
- Catherine Paillard
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter i alderen fra 1 til 25 år (pædiatriske og unge voksne) med en historie med CD19+ recidiverende eller refraktær B-ALL (ethvert tilbagefald efter HSCT, 2. recidiv eller senere, refraktær ALL).
- Patienten skal have et andet tisagenlecleucel (Kymriah ®) produkt tilgængeligt
- Kohorte 1: tidligere behandlet med tisagenlecleucel (Kymriah ®), og som viser et tidligt tab af B-celleaplasi defineret af B-lymfocytter i blodet < 10 /mm3 og/eller < 3 % af de totale lymfocytter (< 6 måneder efter infusion), mens de stadig er at være i CR med uopdagelig MRD
- Kohorte 2: tidligere behandlet med tisagenlecleucel (Kymriah ®), som viser et tab af B-celleaplasi defineret af B-lymfocytter i blodet < 10 /mm3 og/eller < 3 % af de totale lymfocytter og en CD19+ ALL påviselig sygdom i marven og/ eller Blod
- Forventet levetid > 12 uger.
- Karnofsky (alder > 16) Lansky (alder < 16) > 70 ved screening.
- Ingen organdysfunktion
- Som har underskrevet et informeret samtykke
- Tilknytning til social sikring eller enhver sygeforsikring (som begunstiget eller modtager)
Ekskluderingskriterier:
- Patienten har modtaget intervenerende behandling for leukæmi efter den første tisagenlecleucel-infusion (kemoterapi, antileukæmisk immunterapi, ITK, allogen HSCT).
- Patienten har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 år.
- Patienten har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
- Patienten har en anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroid eller har aktuel pneumonitis.
- Havde modtaget tidligere behandling med et anti-PD1-, Anti-PDL1- eller anti-PDL2-middel.
- Patienten har overfølsomhed over for pembrolizumab/nivolumab eller et af dets hjælpestoffer
- Patienten har modtaget en levende vaccineindsprøjtning inden for 45 dage efter planlagt start af studiebehandlingen.
- Patienter med samtidige genetiske syndromer forbundet med knoglemarvssvigt tilstande: såsom patienter med Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom. Patienter med Downs syndrom vil ikke blive udelukket.
- Patienter med Burkitts lymfom/leukæmi
- Tidligere malignitet, undtagen carcinom in situ af huden eller livmoderhalsen behandlet med helbredende hensigter og uden tegn på aktiv sygdom.
- Forudgående behandling med et hvilket som helst genterapiprodukt undtagen første tisagenlecleucel (Kymriah ®) injektion.
- Forudgående behandling med en hvilken som helst anti-CD19/anti-CD3-terapi eller enhver anden anti-CD19-terapi, undtagen for patienter, der er forbehandlet med blinatumomab og/eller tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Tidligere anti-cancer monoklonalt antistof inden for 4 uger før start af undersøgelsen.
- Forudgående kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1 eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ Grade1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.
- Aktiv eller latent hepatitis B eller aktiv hepatitis C (test inden for 8 uger efter screening), eller enhver ukontrolleret infektion ved screening.
- Human immundefekt virus (HIV) positiv test inden for 8 uger efter screening.
- Tilstedeværelse af grad 2 til 4 akut eller omfattende kronisk GVHD.
- Aktiv CNS-involvering ved malignitet, defineret som CNS-3 i henhold til NCCN-retningslinjer. Bemærk: Patienter med en historie med CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede.
- Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion ved screening.
Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:
- Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom
- in situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år forud for undersøgelsen.
- En primær malignitet er fuldstændig resekeret og i CR i ≥ 5 år
- Gravide eller ammende kvinder (kvindelige forsøgsdeltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 48 timer før infusion)
- Patient med overfølsomhed over for Fludarabin og/eller cyclophosphamid og/eller tisagenlecleucel og/eller nivolumab eller et af deres hjælpestoffer.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Patienter med MRD-negativ sygdomsstatus: Tid til hændelse Kontinuerlig revurderingsmetode (TITE-CRM)
|
De inkluderede patienter modtager først en lymfo-depleterende kemoterapi med Fludarabin/Cyclophosphamid. tisagenlecleucel-infusion skal derefter administreres 2 til 14 dage efter afslutning af kemoterapi. Nivolumab (Opdivo®) vil blive givet intravenøst med 3 mg/kg hver anden uge. Det vil omfatte patienter med MRD negativ sygdomsstatus.
Nivolumab vil blive givet indtil 12 måneder efter tisagenlecleucel-infusion i tilfælde af respons. |
|
Eksperimentel: Til tilbagefaldspatienter
|
Det vil omfatte tilbagefaldspatienter. De inkluderede patienter modtager først en lymfo-depleterende kemoterapi med Fludarabin/Cyclophosphamid. tisagenlecleucel-infusion skal derefter administreres 2 til 14 dage efter afslutning af kemoterapi. Nivolumab (Opdivo®) vil blive givet intravenøst med 3 mg/kg hver anden uge. -nivolumab fra dag -1. Nivolumab vil blive givet indtil 12 måneder efter tisagenlecleucel-infusion i tilfælde af respons. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel af patienter med begrænsende toksicitet
Tidsramme: på dag 28
|
Begrænsende toksicitet er defineret ved forekomsten af enten - Relateret til CAR-T-celleinfusion: CRS eller aGVH: begrænsende toksicitet vil blive defineret som toksicitet ≥ 4 ICAN'er: begrænsende toksicitet vil blive defineret som toksicitet ≥ 3 (undtaget grad 3 anfald, dvs. fokalt, generaliseret anfald, der forsvinder hurtigt) - Relateret til nivolumab: immunrelateret myocarditis, pneumonitis, encephalitis: begrænsende toksicitet vil blive defineret som toksicitet ≥ 4 |
på dag 28
|
|
Effekt vurderet ved minimal restsygdom (MRD) negativ Komplet remission (CR) og B-celleaplasi.
Tidsramme: på 3 måneder
|
MRD-negativ CR er defineret ved uopdagelig sygdom ved en følsomhedstærskel på 10-4. B-celleaplasi er defineret ved B-lymfocytter i blod < 10 /mm3 og/eller < 3 % af det samlede antal lymfocytter
|
på 3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Forekomst af B-celleaplasi
Tidsramme: ved 6 måneder
|
ved 6 måneder
|
|
Forøgelse af B-celle aplasi-varighed sammenlignet med den tidligere observerede
Tidsramme: op til 24 måneder
|
op til 24 måneder
|
|
Andel af patienter med sygdom bedste respons
Tidsramme: op til tre måneder
|
op til tre måneder
|
|
Andel af patienter med fuldstændig remission
Tidsramme: ved 1 måned
|
ved 1 måned
|
|
Andel af patienter med fuldstændig remission
Tidsramme: på 3 måneder
|
på 3 måneder
|
|
Andel af patienter med fuldstændig remission
Tidsramme: ved 6 måneder
|
ved 6 måneder
|
|
Andel af patienter med fuldstændig remission
Tidsramme: ved 12 måneder
|
ved 12 måneder
|
|
Andel af patienter med minimal restsygdom
Tidsramme: ved 1 måned
|
ved 1 måned
|
|
Andel af patienter med minimal restsygdom
Tidsramme: på 3 måneder
|
på 3 måneder
|
|
Andel af patienter med minimal restsygdom
Tidsramme: ved 6 måneder
|
ved 6 måneder
|
|
Andel af patienter med minimal restsygdom
Tidsramme: ved 12 måneder
|
ved 12 måneder
|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: på et år
|
på et år
|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: på 2 år
|
på 2 år
|
|
Event Free Survival (EFS)
Tidsramme: på 1 år
|
på 1 år
|
|
Event Free Survival (EFS)
Tidsramme: på 2 år
|
på 2 år
|
|
Forekomst af grad 3 bivirkninger
Tidsramme: op til 2 år
|
op til 2 år
|
|
Hyppighed af grad 3, 4 eller 5 nivolumab-relaterede bivirkninger
Tidsramme: op til 2 år
|
op til 2 år
|
|
Forekomst af GVHD
Tidsramme: op til et år
|
op til et år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesygdomme
- Immunproliferative lidelser
- Hæmatologiske sygdomme
- Leukæmi
- Precursorcelle lymfoblastisk leukæmi-lymfom
- Leukæmi, lymfoid
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Immune Checkpoint-hæmmere
- Nivolumab
Andre undersøgelses-id-numre
- APHP200132
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .