지속성 상실 후 급성 림프구성 백혈병을 앓는 소아, 청소년 및 청년에서 항-PD1 항체와 Tisagenlecleucel 재주입의 병용 (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel(CTL019)은 항-CD19 자가 조직 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법으로 진행성 ALL에서 극적인 초기 결과를 보여주었습니다. CAR T 세포의 상실 또는 비기능의 지표인 B 세포 무형성증의 조기 상실(주입 후 6개월 이내에 골수/말초 혈액에서 B 세포 회복)은 매우 높은 재발 위험과 관련이 있습니다. . Fludarabine-Cyclophosphamide reconditioning 후에도 CTL019의 재주입은 UPENN 연구 및 Robert Debré Hospital 경험에서 관찰된 바와 같이 추가 확장을 유도하지 못하는 경우가 많습니다.
CAR T 세포의 비지속성은 면역 매개 거부 또는 환경 매개 성장 억제 때문일 수 있습니다. 주입과 피크 확장 사이에 CAR T 세포에서 증가된 PD-1 발현에 대한 증거가 임상 샘플에서 입증되었습니다.
전임상 데이터와 소수의 임상 데이터는 CAR T 세포 요법의 효과를 개선하는 데 있어 PD-1-PD-L1 차단의 역할을 지원합니다.
이 I/II상 연구의 목적은 1-25세의 재발 또는 불응성 B-ALL 환자 코호트에서 티사젠렉류셀과 결합된 항PD1 치료제인 니볼루맙(옵디보®)의 안전성, 효능 및 실행 가능성을 결정하는 것입니다. 이전에 tisagenlecleucel(Kymriah®)로 치료를 받았고 B 세포 무형성증(6개월 이내)의 조기 소실이 입증된 CAR T 세포 소실 또는 비기능의 대용 표지자입니다.
보다 구체적으로 주요 목표는 다음과 같습니다.
• MRD 음성 질병 상태와 B 세포 형성불능의 조기 소실(6개월 이내)이 결합된 환자를 포함하는 코호트 1에서:
4개의 후보 시점(14일, 11일, 5일 및 1일) 중에서 안전성 및 효능 측면에서 Nivolumab(Opdivo®)의 최적 시작 시간을 결정합니다.
• B 세포 무형성증의 조기 소실(6개월 이내)이 있는 재발 환자를 포함하는 코호트 2에서:
tisagenlecleucel의 재주입 전 nivolumab의 매우 빠른 시작(1일)의 안전성 및 효능 측면에서 실행 가능성을 평가하기 위해
연구 개요
상태
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Andre Baruchel, Pr
- 전화번호: +331 40 03 53 88
- 이메일: andre.baruchel@aphp.fr
연구 연락처 백업
- 이름: Jérôme Lambert, Pr
- 전화번호: +33142499742
- 이메일: jerome.lambert@u-paris.fr
연구 장소
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Bordeaux, 프랑스
- 모병
- Chru Bordeaux
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연락하다:
- Marie Angoso
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Lille, 프랑스
- 모병
- CHRU LILLE
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연락하다:
- Brigitte Nelken
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Lyon, 프랑스
- 모병
- HCL
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연락하다:
- Solene Remy
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Lyon, 프랑스
- 모병
- HCL - Lyon Sud
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연락하다:
- Marie Balsat
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Marseille, 프랑스
- 모병
- Hôpital pour enfants - La Timone
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연락하다:
- Michel Gerard
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Montpellier, 프랑스
- 모병
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
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연락하다:
- Anne Sirvent
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Nancy, 프랑스
- 모병
- CHU Nancy
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연락하다:
- Cécile Pochon
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Nantes, 프랑스
- 모병
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
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연락하다:
- Fanny Rialland
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Paris, 프랑스
- 모병
- Robert Debré Hospital
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연락하다:
- André Baruchel
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Paris, 프랑스
- 모병
- Saint Louis Hospital
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연락하다:
- Nicolas Boissel
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Rouen, 프랑스
- 모병
- CHU Rouen
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연락하다:
- Nimrod Buchbinder
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Strasbourg, 프랑스
- 모병
- CHRU Strasbourg
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연락하다:
- Catherine Paillard
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- CD19+ 재발 또는 불응성 B-ALL(조혈모세포이식 후 재발, 2차 재발 또는 이후, 불응성 ALL)의 병력이 있는 1~25세(소아 및 젊은 성인)의 환자.
- 환자는 두 번째 tisagenlecleucel(Kymriah ®) 제품을 사용할 수 있어야 합니다.
- 집단 1: 이전에 tisagenlecleucel(Kymriah ®)로 치료를 받았고 혈액 B 림프구 < 10 /mm3 및/또는 총 림프구의 < 3%(주입 후 < 6개월)에 의해 정의된 B 세포 무형성증의 조기 손실을 나타내는 사람 감지할 수 없는 MRD로 CR에 있음
- 코호트 2: 이전에 tisagenlecleucel(Kymriah ®)로 치료를 받았고, 혈액 B 림프구 < 10 /mm3 및/또는 < 3%의 총 림프구로 정의되는 B 세포 무형성증의 손실 및 골수에서 CD19+ ALL 검출 가능한 질병 및/또는 또는 피
- 기대 수명 > 12주.
- Karnofsky(나이 > 16) Lansky(나이 < 16) 스크리닝 시 > 70.
- 장기 기능 장애 없음
- 정보에 입각한 동의서에 서명한 사람
- 사회 보장 또는 건강 보험 가입(수혜자 또는 양수인)
제외 기준:
- 환자는 첫 번째 티사젠렉류셀 주입 후 백혈병에 대한 중재 요법(화학요법, 항백혈병 면역요법, ITK, 동종 조혈모세포 이식)을 받았습니다.
- 환자는 지난 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다.
- 환자는 활동성 비감염성 폐렴의 병력 또는 증거가 있습니다.
- 환자는 스테로이드가 필요한 비감염성 폐렴의 병력이 있거나 현재 폐렴이 있습니다.
- 이전에 항-PD1, 항-PDL1 또는 항-PDL2 제제로 치료를 받았음.
- 환자는 펨브롤리주맙/니볼루맙 또는 그 부형제 중 하나에 과민증이 있습니다.
- 환자는 계획된 연구 요법 시작 45일 이내에 생백신 주사를 맞았습니다.
- Fanconi 빈혈, Kostmann 증후군, Shwachman 증후군 또는 기타 알려진 골수 부전 증후군 환자와 같은 골수 부전 상태와 관련된 수반되는 유전 증후군이 있는 환자. 다운 증후군 환자는 제외되지 않습니다.
- 버킷 림프종/백혈병 환자
- 활성 질환의 증거가 없고 치유 의도로 치료된 피부 또는 자궁경부의 상피내암종을 제외한 이전 악성 종양.
- 첫 번째 티사젠렉류셀(Kymriah ®) 주사를 제외한 모든 유전자 치료제로 사전 치료.
- 블리나투모맙 및/또는 티사젠렉류셀(Kymriah®)로 사전 치료를 받은 환자를 제외한 모든 항-CD19/항-CD3 요법 또는 기타 항-CD19 요법으로 사전 치료
- 연구 시작 전 4주 이내의 이전 항암 단일클론 항체.
- 이전 화학 요법, 표적 소분자 요법 또는 연구 1일 전 2주 이내의 방사선 요법 또는 이전에 투여된 제제로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은(즉, ≤ 등급 1 또는 기준선) 자.
- 활동성 또는 잠복성 B형 간염 또는 활동성 C형 간염(선별 8주 이내 검사), 또는 선별 시 조절되지 않는 모든 감염.
- 스크리닝 8주 이내 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성 검사.
- 2~4등급 급성 또는 광범위한 만성 GVHD의 존재.
- NCCN 지침에 따라 CNS-3으로 정의된 악성 종양에 의한 활성 CNS 침범. 참고: 효과적으로 치료받은 CNS 질환 병력이 있는 환자가 자격이 됩니다.
- 스크리닝 시 제어되지 않는 급성 생명 위협 세균, 바이러스 또는 진균 감염.
다음을 제외하고 이전 또는 동시 악성 종양:
- 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 암종
- 연구 전 적어도 3년 동안 재발의 증거 없이 근치적으로 치료된 자궁경부 또는 유방의 상피내 암종.
- 원발성 악성 종양이 완전히 절제되고 ≥ 5년 동안 CR에 있음
- 임산부 또는 수유부(가임 여성 연구 참가자는 주입 전 48시간 이내에 수행된 음성 혈청 또는 소변 임신 검사를 받아야 함)
- Fludarabine 및/또는 cyclophosphamide 및/또는 tisagenlecleucel 및/또는 nivolumab 또는 이들의 부형제 중 하나에 과민증이 있는 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: MRD 음성 질병 상태를 가진 환자: TITE-CRM(Time to Event Continual Reassessment Method)
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포함된 환자는 먼저 Fludarabine/Cyclophosphamide에 의한 림프 고갈 화학 요법을 받습니다. tisagenlecleucel 주입은 화학 요법 완료 후 2~14일 후에 투여해야 합니다. Nivolumab(Opdivo®)은 2주마다 3mg/kg으로 정맥 주사됩니다. 여기에는 MRD 음성 질환 상태의 환자가 포함됩니다.
Nivolumab은 반응이 있는 경우 tisagenlecleucel 주입 후 12개월까지 투여됩니다. |
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실험적: 재발 환자의 경우
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재발 환자가 포함될 것입니다. 포함된 환자는 먼저 Fludarabine/Cyclophosphamide에 의한 림프 고갈 화학 요법을 받습니다. tisagenlecleucel 주입은 화학 요법 완료 후 2~14일 후에 투여해야 합니다. Nivolumab(Opdivo®)은 2주마다 3mg/kg으로 정맥 주사됩니다. - -1일에 시작하는 니볼루맙. Nivolumab은 반응이 있는 경우 tisagenlecleucel 주입 후 12개월까지 투여됩니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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제한 독성을 가진 환자의 비율
기간: 28일에
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제한 독성은 다음 중 하나의 발생으로 정의됩니다. - CAR-T 세포 주입 관련: CRS 또는 aGVH: 제한 독성은 독성 ≥ 4 ICANs로 정의됨: 제한 독성은 독성 ≥ 3으로 정의됨(예외 등급 3 발작, 즉 신속하게 해소되는 국소 전신 발작) - 니볼루맙 관련: 면역 관련 심근염, 폐렴, 뇌염: 제한 독성은 독성 ≥ 4로 정의함 |
28일에
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최소 잔류 질환(MRD) 음성 완전 관해(CR) 및 B 세포 무형성증에 의해 평가된 효능.
기간: 3개월에
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MRD 음성 CR은 10-4 민감도 역치에서 감지할 수 없는 질병으로 정의됩니다. B 세포 무형성증은 혈액 B 림프구 < 10 /mm3 및/또는 < 3% of total lymphocytes로 정의됩니다.
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3개월에
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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B 세포 무형성증의 발병률
기간: 생후 6개월
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생후 6개월
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이전에 관찰된 것과 비교하여 B 세포 무형성 기간의 증가
기간: 최대 24개월
|
최대 24개월
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질병에 가장 잘 반응하는 환자의 비율
기간: 최대 3개월
|
최대 3개월
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완전관해 환자 비율
기간: 1개월에
|
1개월에
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완전관해 환자 비율
기간: 3개월에
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3개월에
|
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완전관해 환자 비율
기간: 생후 6개월
|
생후 6개월
|
|
완전관해 환자 비율
기간: 생후 12개월
|
생후 12개월
|
|
최소잔존질환 환자 비율
기간: 1개월에
|
1개월에
|
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최소잔존질환 환자 비율
기간: 3개월에
|
3개월에
|
|
최소잔존질환 환자 비율
기간: 생후 6개월
|
생후 6개월
|
|
최소잔존질환 환자 비율
기간: 생후 12개월
|
생후 12개월
|
|
전반적인 생존
기간: 1년에
|
1년에
|
|
전반적인 생존
기간: 2년에
|
2년에
|
|
이벤트 프리 서바이벌(EFS)
기간: 1년에
|
1년에
|
|
이벤트 프리 서바이벌(EFS)
기간: 2년에
|
2년에
|
|
3등급 부작용 발생률
기간: 최대 2년
|
최대 2년
|
|
3, 4 또는 5 등급 니볼루맙 관련 이상 반응의 발생률
기간: 최대 2년
|
최대 2년
|
|
GVHD의 발생률
기간: 최대 1년
|
최대 1년
|
공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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