Skojarzenie przeciwciała anty-PD1 z reinfuzją Tisagenlecleucel u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną po utracie wytrwałości (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) to autologiczna terapia komórkami T anty-CD19 z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR), która wykazała dramatyczne wczesne wyniki w zaawansowanych ALL. Wczesna utrata aplazji limfocytów B (regeneracja limfocytów B w szpiku kostnym/ krwi obwodowej w ciągu 6 miesięcy po infuzji), wskaźnik utraty lub niefunkcjonalności limfocytów T CAR, wiąże się z bardzo wysokim ryzykiem nawrotu . Ponowna infuzja CTL019, nawet po rekondycjonowaniu fludarabiną-cyklofosfamidem, często nie wywołuje dalszej ekspansji, jak zaobserwowano w badaniach UPENN i doświadczeniach szpitala Robert Debré.
Brak przetrwania komórek T CAR może być spowodowany odrzuceniem za pośrednictwem układu immunologicznego lub zahamowaniem ich wzrostu za pośrednictwem środowiska. Dowody na zwiększoną ekspresję PD-1 w komórkach T CAR między infuzją a szczytową ekspansją wykazano w próbkach klinicznych.
Dane przedkliniczne i nieliczne dane kliniczne potwierdzają rolę blokady PD-1-PD-L1 w poprawie skuteczności terapii CAR T-cell.
Celem tego badania fazy I/II jest określenie bezpieczeństwa, skuteczności i wykonalności niwolumabu (Opdivo®) – leczenia anty-PD1 – skojarzonego z tisagenlecleucelem w kohorcie pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie B-ALL w wieku 1-25 lat roku życia, wcześniej leczonych tisagenlecleucelem (Kymriah®), z wykazaną wczesną utratą aplazji limfocytów B (w ciągu 6 miesięcy), zastępczym markerem utraty limfocytów T CAR lub ich niefunkcjonalności.
Mówiąc dokładniej, głównymi celami są:
• W kohorcie 1, która obejmuje pacjentów ze statusem choroby MRD-ujemnym połączonym z wczesną utratą (w ciągu 6 miesięcy) aplazji limfocytów B:
Określenie optymalnego czasu rozpoczęcia stosowania niwolumabu (Opdivo®) pod względem bezpieczeństwa i skuteczności spośród 4 kandydujących punktów czasowych (dzień 14, dzień 11, dzień 5 i dzień -1).
• W kohorcie 2, która obejmuje pacjentów z nawrotem choroby i wczesną utratą (w ciągu 6 miesięcy) aplazji limfocytów B :
Ocena wykonalności pod względem bezpieczeństwa i skuteczności bardzo wczesnego rozpoczęcia podawania niwolumabu (dzień 1.), przed ponownym wlewem tisagenlecleucelu
Przegląd badań
Status
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Andre Baruchel, Pr
- Numer telefonu: +331 40 03 53 88
- E-mail: andre.baruchel@aphp.fr
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Jérôme Lambert, Pr
- Numer telefonu: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Lokalizacje studiów
-
-
-
Bordeaux, Francja
- Rekrutacyjny
- Chru Bordeaux
-
Kontakt:
- Marie Angoso
-
Lille, Francja
- Rekrutacyjny
- CHRU Lille
-
Kontakt:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Francja
- Rekrutacyjny
- HCL
-
Kontakt:
- Solene Remy
-
Lyon, Francja
- Rekrutacyjny
- HCL - Lyon Sud
-
Kontakt:
- Marie Balsat
-
Marseille, Francja
- Rekrutacyjny
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Kontakt:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Kontakt:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Nancy
-
Kontakt:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Kontakt:
- Fanny Rialland
-
Paris, Francja
- Rekrutacyjny
- Robert Debré Hospital
-
Kontakt:
- André Baruchel
-
Paris, Francja
- Rekrutacyjny
- Saint Louis Hospital
-
Kontakt:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Francja
- Rekrutacyjny
- CHU Rouen
-
Kontakt:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Francja
- Rekrutacyjny
- CHRU Strasbourg
-
Kontakt:
- Catherine Paillard
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci w wieku od 1 roku do 25 lat (dzieci i młodzi dorośli) z nawracającą lub oporną na leczenie B-ALL CD19+ w wywiadzie (jakikolwiek nawrót po HSCT, drugi lub późniejszy nawrót, oporna na leczenie ALL).
- Pacjent musi mieć dostępny drugi produkt tisagenlecleucel (Kymriah ®).
- Kohorta 1: wcześniej leczeni tisagenlecleucelem (Kymriah®), u których występuje wczesna utrata aplazji limfocytów B określona przez liczbę limfocytów B we krwi < 10 /mm3 i/lub < 3% wszystkich limfocytów (< 6 miesięcy po infuzji), podczas gdy będąc w CR z niewykrywalnym MRD
- Kohorta 2: wcześniej leczeni tisagenlecleucel (Kymriah®), u których występuje utrata aplazji limfocytów B określona przez liczbę limfocytów B we krwi < 10 /mm3 i/lub < 3% wszystkich limfocytów oraz wykrywalną chorobę CD19+ ALL w szpiku i/ lub Krew
- Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
- Karnofsky (wiek > 16 lat) Lansky (wiek < 16 lat) > 70 lat podczas badania przesiewowego.
- Brak dysfunkcji narządów
- Którzy podpisali świadomą zgodę
- Przynależność do ubezpieczenia społecznego lub ubezpieczenia zdrowotnego (jako beneficjent lub cesjonariusz)
Kryteria wyłączenia:
- Pacjent otrzymał leczenie interwencyjne białaczki po pierwszym wlewie tisagenlecleucel (chemioterapia, immunoterapia przeciwbiałaczkowa, ITK, allogeniczny HSCT).
- Pacjent ma czynną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat.
- Pacjent ma historię lub jakiekolwiek objawy aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
- Pacjent ma w wywiadzie niezakaźne zapalenie płuc, które wymagało podawania sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
- Otrzymał wcześniej terapię lekiem anty-PD1, anty-PDL1 lub anty-PDL2.
- U pacjenta występuje nadwrażliwość na pembrolizumab/niwolumab lub na jedną z jego substancji pomocniczych
- Pacjent otrzymał zastrzyk żywej szczepionki w ciągu 45 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.
- Pacjenci ze współistniejącymi zespołami genetycznymi związanymi ze stanami niewydolności szpiku kostnego: tacy jak pacjenci z niedokrwistością Fanconiego, zespołem Kostmanna, zespołem Shwachmana lub jakimkolwiek innym znanym zespołem niewydolności szpiku kostnego. Pacjenci z zespołem Downa nie będą wykluczeni.
- Pacjenci z chłoniakiem/białaczką Burkitta
- Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka in situ skóry lub szyjki macicy, leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby.
- Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek produktem terapii genowej z wyjątkiem pierwszego wstrzyknięcia tisagenlecleucel (Kymriah ®).
- Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią anty-CD19/anty-CD3 lub jakąkolwiek inną terapią anty-CD19, z wyjątkiem pacjentów leczonych wcześniej blinatumomabem i/lub tisagenlecleucelem (Kymriah®)
- Wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania.
- Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. ≤ stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.
- Aktywne lub utajone wirusowe zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu C (badanie w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego) lub jakakolwiek niekontrolowana infekcja podczas badania przesiewowego.
- Pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego.
- Obecność ostrej lub rozległej przewlekłej GVHD stopnia 2 do 4.
- Aktywne zajęcie OUN przez nowotwór, zdefiniowane jako CNS-3 zgodnie z wytycznymi NCCN. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z chorobą OUN w wywiadzie, która była skutecznie leczona.
- Niekontrolowana ostra zagrażająca życiu infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza podczas badania przesiewowego.
Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:
- Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy
- raka in situ szyjki macicy lub piersi, leczonego leczniczo i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed badaniem.
- Całkowicie usunięty pierwotny nowotwór i CR od ≥ 5 lat
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (uczestniczki badania w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 48 godzin przed infuzją)
- Pacjent z nadwrażliwością na fludarabinę i (lub) cyklofosfamid i (lub) tisagenlecleucel i (lub) niwolumab lub jedną z substancji pomocniczych.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Pacjenci ze statusem choroby MRD-ujemnym: Metoda ciągłej ponownej oceny czasu do zdarzenia (TITE-CRM)
|
Pacjenci włączeni do badania otrzymują najpierw chemioterapię zubożającą limfę za pomocą fludarabiny / cyklofosfamidu. infuzję tisagenlecleucelu należy następnie podać od 2 do 14 dni po zakończeniu chemioterapii. Niwolumab (Opdivo®) będzie podawany dożylnie w dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie. Obejmie pacjentów ze statusem choroby MRD-negatywnym.
Niwolumab będzie podawany do 12 miesięcy po infuzji tisagenlecleucelu w przypadku odpowiedzi. |
|
Eksperymentalny: Dla pacjentów z nawrotem choroby
|
Obejmie pacjentów z nawrotem choroby. Pacjenci włączeni do badania otrzymują najpierw chemioterapię zubożającą limfę za pomocą fludarabiny / cyklofosfamidu. infuzję tisagenlecleucelu należy następnie podać od 2 do 14 dni po zakończeniu chemioterapii. Niwolumab (Opdivo®) będzie podawany dożylnie w dawce 3 mg/kg co 2 tygodnie. -niwolumab począwszy od dnia -1. Niwolumab będzie podawany do 12 miesięcy po infuzji tisagenlecleucelu w przypadku odpowiedzi. |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odsetek pacjentów z ograniczoną toksycznością
Ramy czasowe: w dniu 28
|
Ograniczające toksyczności są określone przez występowanie któregokolwiek z nich - Związane z infuzją komórek CAR-T: CRS lub aGVH: graniczna toksyczność zostanie zdefiniowana jako toksyczność ≥ 4 ICAN: graniczna toksyczność zostanie zdefiniowana jako toksyczność ≥ 3 (z wyjątkiem napadu 3. stopnia, tj. ogniskowego, uogólnionego napadu padaczkowego, który szybko ustępuje) - W odniesieniu do niwolumabu: zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, zapalenie płuc, zapalenie mózgu: toksyczność graniczna zostanie zdefiniowana jako toksyczność ≥ 4 |
w dniu 28
|
|
Skuteczność oceniana na podstawie ujemnej minimalnej choroby resztkowej (MRD), całkowitej remisji (CR) i aplazji komórek B.
Ramy czasowe: w wieku 3 miesięcy
|
CR ujemna pod względem MRD jest definiowana jako niewykrywalna choroba przy progu czułości 10-4 Aplazja z komórek B jest definiowana jako liczba limfocytów B we krwi < 10/mm3 i/lub < 3% wszystkich limfocytów
|
w wieku 3 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Występowanie aplazji komórek B
Ramy czasowe: w wieku 6 miesięcy
|
w wieku 6 miesięcy
|
|
Wydłużenie czasu trwania aplazji limfocytów B w porównaniu z poprzednią obserwowaną
Ramy czasowe: do 24 miesięcy
|
do 24 miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią na chorobę
Ramy czasowe: do trzech miesięcy
|
do trzech miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z całkowitą remisją
Ramy czasowe: po 1 miesiącu
|
po 1 miesiącu
|
|
Odsetek pacjentów z całkowitą remisją
Ramy czasowe: w wieku 3 miesięcy
|
w wieku 3 miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z całkowitą remisją
Ramy czasowe: w wieku 6 miesięcy
|
w wieku 6 miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z całkowitą remisją
Ramy czasowe: w wieku 12 miesięcy
|
w wieku 12 miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z minimalną chorobą resztkową
Ramy czasowe: po 1 miesiącu
|
po 1 miesiącu
|
|
Odsetek pacjentów z minimalną chorobą resztkową
Ramy czasowe: w wieku 3 miesięcy
|
w wieku 3 miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z minimalną chorobą resztkową
Ramy czasowe: w wieku 6 miesięcy
|
w wieku 6 miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z minimalną chorobą resztkową
Ramy czasowe: w wieku 12 miesięcy
|
w wieku 12 miesięcy
|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: za jeden rok
|
za jeden rok
|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: w wieku 2 lat
|
w wieku 2 lat
|
|
Przetrwanie bez wydarzenia (EFS)
Ramy czasowe: po 1 roku
|
po 1 roku
|
|
Przetrwanie bez wydarzenia (EFS)
Ramy czasowe: w wieku 2 lat
|
w wieku 2 lat
|
|
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3
Ramy czasowe: do 2 lat
|
do 2 lat
|
|
Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3, 4 lub 5 związanych z niwolumabem
Ramy czasowe: do 2 lat
|
do 2 lat
|
|
Występowanie GVHD
Ramy czasowe: do jednego roku
|
do jednego roku
|
Współpracownicy i badacze
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu odpornościowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Zaburzenia limfoproliferacyjne
- Choroby limfatyczne
- Zaburzenia immunoproliferacyjne
- Choroby hematologiczne
- Białaczka
- Prekursorowa komórkowa białaczka limfoblastyczna-chłoniak
- Białaczka, układ limfatyczny
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego
- Niwolumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- APHP200132
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Ostra białaczka limfoblastyczna, w nawrocie
-
AmgenJeszcze nie rekrutacjaPhiladelphia Chromosome Negative B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia