Associazione di un anticorpo anti-PD1 con reinfusione di Tisagenlecleucel in bambini, adolescenti e giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta dopo perdita di persistenza (CAPTiRALL)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di età compresa tra 1 e 25 anni (pediatrici e giovani adulti) con una storia di LLA-B CD19+ recidivante o refrattaria (qualsiasi recidiva dopo HSCT, seconda recidiva o successiva, LLA refrattaria).
• Il paziente deve avere a disposizione un secondo prodotto tisagenlecleucel (Kymriah®).
• Coorte 1: precedentemente trattati con tisagenlecleucel (Kymriah ®) e che presentano una perdita precoce di aplasia delle cellule B definita da linfociti B nel sangue < 10 /mm3 e/o < 3% dei linfociti totali (< 6 mesi dopo l'infusione) mentre sono ancora essere in CR con MRD non rilevabile
• Coorte 2: precedentemente trattati con tisagenlecleucel (Kymriah ®), che presentano una perdita di aplasia delle cellule B definita da linfociti B nel sangue < 10 /mm3 e/o < 3% dei linfociti totali e una malattia rilevabile di LLA CD19+ nel midollo e/ o Sangue
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Karnofsky (età > 16) Lansky (età < 16) > 70 allo screening.
• Nessuna disfunzione d'organo
• che hanno firmato un consenso informato
• Affiliazione alla previdenza sociale o a qualsiasi assicurazione sanitaria (come beneficiario o cessionario)

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha ricevuto una terapia intermedia per la leucemia dopo la prima infusione di tisagenlecleucel (chemioterapia, immunoterapia antileucemica, ITK, HSCT allogenico).
• Il paziente ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
• - Il paziente ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Il paziente ha una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Aveva ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD1, Anti-PDL1 o anti-PDL2.
• Il paziente presenta ipersensibilità a pembrolizumab/nivolumab o a uno dei suoi eccipienti
• - Il paziente ha ricevuto un'iniezione di vaccino vivo entro 45 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Pazienti con sindromi genetiche concomitanti associate a stati di insufficienza del midollo osseo: come pazienti con anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo. Non saranno esclusi i pazienti con sindrome di Down.
• Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt
• Precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma in situ della pelle o della cervice trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva.
• Precedente trattamento con qualsiasi prodotto di terapia genica ad eccezione della prima iniezione di tisagenlecleucel (Kymriah ®).
• Precedente trattamento con qualsiasi terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19, ad eccezione dei pazienti pretrattati con blinatumomab e/o tisagenlecleucel (Kymriah®)
• Precedente anticorpo monoclonale anticancro entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio.
• Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• Epatite B attiva o latente o epatite C attiva (test entro 8 settimane dallo screening) o qualsiasi infezione incontrollata allo screening.
• Test positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) entro 8 settimane dallo screening.
• Presenza di GVHD cronica acuta o estesa di grado da 2 a 4.
• Coinvolgimento attivo del SNC per malignità, definito come CNS-3 secondo le linee guida del NCCN. Nota: saranno idonei i pazienti con anamnesi di malattia del sistema nervoso centrale che è stata trattata in modo efficace.
• Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata pericolosa per la vita durante lo screening.

• Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato
  • carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello studio.
  • Un tumore maligno primario completamente asportato e in CR da ≥ 5 anni
• Donne in gravidanza o in allattamento (le partecipanti allo studio di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 48 ore prima dell'infusione)
• Paziente con ipersensibilità alla fludarabina e/o ciclofosfamide e/o tisagenlecleucel e/o nivolumab o uno dei loro eccipienti.