Комбинация анти-PD1-антитела с реинфузией тисагенлеклейцела у детей, подростков и молодых людей с острым лимфобластным лейкозом после потери персистенции (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) представляет собой анти-CD19 аутологичный химерный антигенный рецептор (CAR) Т-клеток для терапии, который показал впечатляющие ранние результаты при прогрессирующих ОЛЛ. Ранняя потеря В-клеточной аплазии (восстановление В-клеток в костном мозге/периферической крови в течение 6 месяцев после инфузии), маркер потери или нефункциональности Т-клеток CAR, связана с очень высоким риском рецидива. . Реинфузия CTL019, даже после восстановления флударабин-циклофосфамид, часто не вызывает дальнейшего расширения, как это наблюдалось в исследованиях UPENN и в опыте больницы Роберта Дебре.
Неперсистенция CAR Т-клеток может быть связана с иммуноопосредованным отторжением или подавлением их роста окружающей средой. Доказательства повышенной экспрессии PD-1 в Т-клетках CAR между инфузией и пиковым размножением были продемонстрированы в клинических образцах.
Доклинические данные и несколько клинических данных подтверждают роль блокады PD-1-PD-L1 в повышении эффективности терапии CAR Т-клетками.
Целями этого исследования фазы I/II является определение безопасности, эффективности и осуществимости Ниволумаба (Опдиво®) — лечения против PD1 — в сочетании с тисагенлеклеуцелом в когорте пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-ОЛЛ в возрасте 1–25 лет. лет, ранее получавших лечение тисагенлеклеуселом (Kymriah®), с продемонстрированной ранней потерей В-клеточной аплазии (в течение 6 месяцев), суррогатным маркером потери CAR Т-клеток или их нефункциональности.
В частности, основными целями являются:
• В когорте 1, включающей пациентов с отрицательным статусом МОБ в сочетании с ранней потерей (в течение 6 месяцев) В-клеточной аплазии:
Определить оптимальное время начала приема ниволумаба (Опдиво®) с точки зрения безопасности и эффективности среди 4 возможных моментов времени (14-й день, 11-й день, 5-й день и 1-й день).
• В когорте 2, которая включает пациентов с рецидивом с ранней потерей (в течение 6 месяцев) В-клеточной аплазии:
Оценить целесообразность с точки зрения безопасности и эффективности очень раннего начала приема ниволумаба (день 1) до реинфузии тисагенлеклеуцела.
Обзор исследования
Статус
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Andre Baruchel, Pr
- Номер телефона: +331 40 03 53 88
- Электронная почта: andre.baruchel@aphp.fr
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Jérôme Lambert, Pr
- Номер телефона: +33142499742
- Электронная почта: jerome.lambert@u-paris.fr
Места учебы
-
-
-
Bordeaux, Франция
- Рекрутинг
- Chru Bordeaux
-
Контакт:
- Marie Angoso
-
Lille, Франция
- Рекрутинг
- Chru Lille
-
Контакт:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Франция
- Рекрутинг
- HCL
-
Контакт:
- Solene Remy
-
Lyon, Франция
- Рекрутинг
- HCL - Lyon Sud
-
Контакт:
- Marie Balsat
-
Marseille, Франция
- Рекрутинг
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Контакт:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Франция
- Рекрутинг
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Контакт:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Франция
- Рекрутинг
- Chu Nancy
-
Контакт:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Франция
- Рекрутинг
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Контакт:
- Fanny Rialland
-
Paris, Франция
- Рекрутинг
- Robert Debre Hospital
-
Контакт:
- André Baruchel
-
Paris, Франция
- Рекрутинг
- Saint Louis Hospital
-
Контакт:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Франция
- Рекрутинг
- CHU Rouen
-
Контакт:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Франция
- Рекрутинг
- CHRU Strasbourg
-
Контакт:
- Catherine Paillard
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Пациенты в возрасте от 1 года до 25 лет (дети и молодые люди) с CD19+ рецидивирующим или рефрактерным В-ОЛЛ в анамнезе (любой рецидив после ТГСК, 2-й рецидив или позже, рефрактерный ОЛЛ).
- Пациент должен иметь в наличии второй препарат тисагенлеклеуцель (Кимрия ®).
- Группа 1: ранее леченные тисагенлеклеуселом (Kymriah®) и имеющие раннюю потерю В-клеточной аплазии, определяемую В-лимфоцитами крови < 10 / мм3 и/или < 3% от общего числа лимфоцитов (< 6 месяцев после инфузии), в то время как все еще нахождение в CR с неопределяемой MRD
- Когорта 2: ранее получавшие лечение тисагенлеклеуселом (Kymriah®), у которых имеется потеря В-клеточной аплазии, определяемая количеством В-лимфоцитов крови < 10 / мм3 и/или < 3% от общего числа лимфоцитов и CD19+ ALL обнаруживаемым заболеванием в костном мозге и/ или Кровь
- Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
- Карновский (возраст > 16 лет) Лански (возраст < 16 лет) > 70 лет на момент скрининга.
- Нет дисфункции органов
- Кто подписал информированное согласие
- Принадлежность к системе социального обеспечения или любому медицинскому страхованию (в качестве бенефициара или правопреемника)
Критерий исключения:
- Пациент получил интервенционную терапию лейкемии после первой инфузии тисагенлеклейцела (химиотерапия, антилейкемическая иммунотерапия, ИТК, аллогенная ТГСК).
- У пациента имеется активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет.
- У пациента в анамнезе или какие-либо признаки активного неинфекционного пневмонита.
- У пациента в анамнезе неинфекционный пневмонит, требующий стероидов, или текущий пневмонит.
- Получали предшествующую терапию анти-PD1, анти-PDL1 или анти-PDL2 агентом.
- У пациента повышенная чувствительность к пембролизумабу/ниволумабу или одному из его вспомогательных веществ.
- Пациент получил инъекцию живой вакцины в течение 45 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
- Пациенты с сопутствующими генетическими синдромами, связанными с состояниями недостаточности костного мозга: например, пациенты с анемией Фанкони, синдромом Костмана, синдромом Швахмана или любым другим известным синдромом недостаточности костного мозга. Не будут исключены пациенты с синдромом Дауна.
- Пациенты с лимфомой/лейкемией Беркитта
- Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением рака in situ кожи или шейки матки, пролеченного с лечебной целью и без признаков активного заболевания.
- Предшествующее лечение любым продуктом генной терапии, кроме первой инъекции тисагенлеклеуцеля (Kymriah®).
- Предварительное лечение любой анти-CD19/анти-CD3-терапией или любой другой анти-CD19-терапией, за исключением пациентов, предварительно получавших блинатумомаб и/или тисагенлеклеуцел (Kymriah®)
- Предварительное противораковое моноклональное антитело в течение 4 недель до начала исследования.
- Предшествовавшая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до исследования, день 1, или пациент, который не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
- Активный или латентный гепатит В или активный гепатит С (тест в течение 8 недель после скрининга) или любая неконтролируемая инфекция во время скрининга.
- Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в течение 8 недель после скрининга.
- Наличие острой или обширной хронической РТПХ 2–4 степени.
- Активное поражение ЦНС злокачественным новообразованием, определяемое как ЦНС-3 в соответствии с рекомендациями NCCN. Примечание. Пациенты с заболеваниями ЦНС в анамнезе, которые прошли эффективное лечение, будут иметь право на участие.
- Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция при скрининге.
Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование со следующими исключениями:
- Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома
- карцинома in situ шейки матки или молочной железы, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до исследования.
- Первичное злокачественное новообразование полностью удалено и находится в CR в течение ≥ 5 лет.
- Беременные или кормящие женщины (женщины-участницы исследования с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче, выполненный в течение 48 часов до инфузии)
- Пациенты с повышенной чувствительностью к флударабину, и/или циклофосфамиду, и/или тисагенлеклеуцелу, и/или ниволумабу, или одному из их вспомогательных веществ.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Пациенты с отрицательным статусом МОБ: метод непрерывной переоценки времени до события (TITE-CRM)
|
Включенные пациенты сначала получают лимфоистощающую химиотерапию флударабином/циклофосфамидом. Инфузию тисагенлеклеуцела затем следует вводить через 2–14 дней после завершения химиотерапии. Ниволумаб (Опдиво®) будет вводиться внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. В него войдут пациенты с отрицательным статусом МОБ.
В случае ответа ниволумаб будет вводиться до 12 месяцев после инфузии тисагенлеклейцела. |
|
Экспериментальный: Для пациентов с рецидивом
|
В нее войдут пациенты с рецидивами. Включенные пациенты сначала получают лимфоистощающую химиотерапию флударабином/циклофосфамидом. Инфузию тисагенлеклеуцела затем следует вводить через 2–14 дней после завершения химиотерапии. Ниволумаб (Опдиво®) будет вводиться внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. -ниволумаб, начиная с дня -1. В случае ответа ниволумаб будет вводиться до 12 месяцев после инфузии тисагенлеклейцела. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Доля пациентов с лимитирующей токсичностью
Временное ограничение: на 28 день
|
Предельная токсичность определяется возникновением либо - Относительно инфузии CAR-T-клеток: CRS или aGVH: предельная токсичность будет определяться как токсичность ≥ 4 ICANs: предельная токсичность будет определяться как токсичность ≥ 3 (за исключением судорог 3 степени, т. е. фокальных, генерализованных судорог, которые быстро разрешаются) - Относительно ниволумаба: иммунный миокардит, пневмонит, энцефалит: предельная токсичность будет определяться как токсичность ≥ 4 |
на 28 день
|
|
Эффективность оценивали по минимальной остаточной болезни (МОБ), отрицательной, полной ремиссии (ПР) и В-клеточной аплазии.
Временное ограничение: в 3 месяца
|
МОБ-отрицательный CR определяется как неопределяемое заболевание при пороге чувствительности 10-4 В-клеточная аплазия определяется как В-лимфоциты крови < 10 /мм3 и/или < 3% от общего числа лимфоцитов
|
в 3 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Заболеваемость В-клеточной аплазией
Временное ограничение: в 6 месяцев
|
в 6 месяцев
|
|
Наблюдается увеличение продолжительности В-клеточной аплазии по сравнению с предыдущей.
Временное ограничение: до 24 месяцев
|
до 24 месяцев
|
|
Доля пациентов с лучшим ответом на заболевание
Временное ограничение: до трех месяцев
|
до трех месяцев
|
|
Доля пациентов с полной ремиссией
Временное ограничение: в 1 месяц
|
в 1 месяц
|
|
Доля пациентов с полной ремиссией
Временное ограничение: в 3 месяца
|
в 3 месяца
|
|
Доля пациентов с полной ремиссией
Временное ограничение: в 6 месяцев
|
в 6 месяцев
|
|
Доля пациентов с полной ремиссией
Временное ограничение: в 12 месяцев
|
в 12 месяцев
|
|
Доля пациентов с минимальной остаточной болезнью
Временное ограничение: в 1 месяц
|
в 1 месяц
|
|
Доля пациентов с минимальной остаточной болезнью
Временное ограничение: в 3 месяца
|
в 3 месяца
|
|
Доля пациентов с минимальной остаточной болезнью
Временное ограничение: в 6 месяцев
|
в 6 месяцев
|
|
Доля пациентов с минимальной остаточной болезнью
Временное ограничение: в 12 месяцев
|
в 12 месяцев
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: через год
|
через год
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: в 2 года
|
в 2 года
|
|
Выживание без событий (EFS)
Временное ограничение: в 1 год
|
в 1 год
|
|
Выживание без событий (EFS)
Временное ограничение: в 2 года
|
в 2 года
|
|
Частота нежелательных явлений 3 степени
Временное ограничение: до 2 лет
|
до 2 лет
|
|
Частота нежелательных явлений 3, 4 или 5 степени, связанных с ниволумабом
Временное ограничение: до 2 лет
|
до 2 лет
|
|
Заболеваемость РТПХ
Временное ограничение: до одного года
|
до одного года
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Гематологические заболевания
- Лейкемия
- Клетки-предшественники лимфобластный лейкоз-лимфома
- Лейкемия, лимфоидная
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоопухолевые агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Ниволумаб
Другие идентификационные номера исследования
- APHP200132
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .