Anti-PD1-vasta-aineen yhdistelmä Tisagenlecleucel-reinfuusion kanssa lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia kestävyyden menetyksen jälkeen (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) on anti-CD19 autologinen kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-soluterapia, joka on osoittanut dramaattisia varhaisia tuloksia edistyneissä ALL:issa. B-soluaplasian varhainen häviäminen (B-solujen palautuminen luuytimessä/perifeerisessä veressä 6 kuukauden kuluessa infuusion jälkeen), joka on merkki CAR-T-solujen katoamisesta tai toimimattomuudesta, liittyy erittäin suureen uusiutumisriskiin. . CTL019:n uudelleeninfuusio jopa fludarabiini-syklofosfamidi-kunnostuksen jälkeen ei useinkaan saa aikaan lisälaajenemista, kuten havaittiin UPENN-tutkimuksissa ja Robert Debrén sairaalakokemuksessa.
CAR T-solujen pysymättömyys voi johtua immuunivälitteisestä hylkimisreaktiosta tai ympäristön välittämästä niiden kasvun suppressiosta. Kliinisissä näytteissä on osoitettu näyttöä lisääntyneestä PD-1:n ilmentymisestä CAR T-soluissa infuusion ja huipun laajenemisen välillä.
Prekliiniset tiedot ja harvat kliiniset tiedot tukevat PD-1-PD-L1-salpauksen roolia CAR T-soluhoidon tehokkuuden parantamisessa.
Tämän vaiheen I/II tutkimuksen tavoitteena on määrittää tisagenlecleuceliin yhdistetyn anti-PD1-hoidon Nivolumabin (Opdivo®) turvallisuus, tehokkuus ja toteutettavuus 1–25-vuotiaiden uusiutuneiden tai refraktaaristen B-ALL-potilaiden kohortissa. vuotta vanha, aiemmin hoidettu tisagenlecleucelilla (Kymriah®), jonka B-soluaplasian on osoitettu häviävän varhaisessa vaiheessa (6 kuukauden sisällä), joka on CAR T-solujen häviämisen tai niiden toimimattomuuden korvikemerkki.
Tarkemmin sanottuna päätavoitteet ovat:
• Kohortissa 1, joka sisältää potilaat, joilla on MRD-negatiivinen sairaustila yhdistettynä B-soluaplasian varhaiseen (6 kuukauden sisällä) menetykseen:
Nivolumabin (Opdivo®) optimaalisen aloitusajan määrittäminen turvallisuuden ja tehokkuuden kannalta neljän ehdokasajan joukosta (päivä 14, päivä 11, päivä 5 ja päivä - 1).
• Kohortissa 2, johon kuuluvat potilaat, joilla on uusiutunut B-soluaplasia (6 kuukauden sisällä):
Nivolumabin varhaisen aloittamisen (päivä 1) toteutettavuuden arvioimiseksi ennen tisagenlecleucelin uudelleeninfuusiota turvallisuuden ja tehokkuuden kannalta
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Andre Baruchel, Pr
- Puhelinnumero: +331 40 03 53 88
- Sähköposti: andre.baruchel@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Jérôme Lambert, Pr
- Puhelinnumero: +33142499742
- Sähköposti: jerome.lambert@u-paris.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Bordeaux, Ranska
- Rekrytointi
- Chru Bordeaux
-
Ottaa yhteyttä:
- Marie Angoso
-
Lille, Ranska
- Rekrytointi
- Chru Lille
-
Ottaa yhteyttä:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Ranska
- Rekrytointi
- HCL
-
Ottaa yhteyttä:
- Solene Remy
-
Lyon, Ranska
- Rekrytointi
- HCL - Lyon Sud
-
Ottaa yhteyttä:
- Marie Balsat
-
Marseille, Ranska
- Rekrytointi
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Ottaa yhteyttä:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Ranska
- Rekrytointi
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Ottaa yhteyttä:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Ranska
- Rekrytointi
- Chu Nancy
-
Ottaa yhteyttä:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Ranska
- Rekrytointi
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Ottaa yhteyttä:
- Fanny Rialland
-
Paris, Ranska
- Rekrytointi
- Robert Debre Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- André Baruchel
-
Paris, Ranska
- Rekrytointi
- Saint Louis Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Ranska
- Rekrytointi
- CHU Rouen
-
Ottaa yhteyttä:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Ranska
- Rekrytointi
- CHRU Strasbourg
-
Ottaa yhteyttä:
- Catherine Paillard
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 1–25-vuotiaat potilaat (lapset ja nuoret aikuiset), joilla on ollut CD19+:n uusiutunut tai refraktaarinen B-ALL (mikä tahansa relapsi HSCT:n jälkeen, 2. relapsi tai myöhempi, refraktaarinen ALL).
- Potilaalla on oltava toinen tisagenlecleucel (Kymriah ®) -tuote saatavilla
- Kohortti 1: aiemmin hoidettu tisagenlecleucelilla (Kymriah ®) ja joilla on varhainen B-soluaplasian häviäminen, jonka määrittelevät veren B-lymfosyyttien määrä < 10 /mm3 ja/tai < 3 % kaikista lymfosyyteistä (< 6 kuukautta infuusion jälkeen) olla CR:ssä havaitsemattoman MRD:n kanssa
- Kohortti 2: aiemmin hoidettu tisagenlecleucelilla (Kymriah ®), joilla on B-soluaplasian menetys, jonka määrittelevät veren B-lymfosyyttien määrä < 10 /mm3 ja/tai < 3 % kaikista lymfosyyteistä ja CD19+ ALL havaittavissa oleva sydänytimesairaus ja/ tai Veri
- Elinajanodote > 12 viikkoa.
- Karnofsky (ikä > 16) Lansky (ikä < 16) > 70 näytöksessä.
- Ei elinten toimintahäiriöitä
- jotka ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen
- Kuuluminen sosiaaliturvaan tai sairausvakuutukseen (edunsaajana tai edunsaajana)
Poissulkemiskriteerit:
- Potilas on saanut välihoitoa leukemiaan ensimmäisen tisagenlecleucel-infuusion jälkeen (kemoterapia, leukemiavastainen immunoterapia, ITK, allogeeninen HSCT).
- Potilaalla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.
- Potilaalla on tiedossa ollut aktiivista, ei-tarttuvaa keuhkokuumetta tai merkkejä siitä.
- Potilaalla on ollut ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
- Hän oli saanut aiemmin hoitoa anti-PD1-, Anti-PDL1- tai anti-PDL2-aineella.
- Potilas on yliherkkä pembrolitsumabille/nivolumabille tai jollekin sen apuaineista
- Potilas on saanut elävän rokoteruiskeen 45 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.
- Potilaat, joilla on samanaikaisia geneettisiä oireyhtymiä, jotka liittyvät luuytimen vajaatoimintatiloihin: kuten potilaat, joilla on Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä. Potilaita, joilla on Downin oireyhtymä, ei suljeta pois.
- Potilaat, joilla on Burkittin lymfooma/leukemia
- Aiempi maligniteetti, paitsi ihon tai kohdunkaulan in situ -syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta.
- Aiempi hoito millä tahansa geeniterapiatuotteella paitsi ensimmäinen tisagenlecleucel (Kymriah ®) -injektio.
- Aiempi hoito millä tahansa anti-CD19/anti-CD3-hoidolla tai millä tahansa muulla anti-CD19-hoidolla, paitsi potilailla, jotka on esikäsitelty blinatumomabilla ja/tai tisagenlecleucelilla (Kymriah®)
- Aiempi syövän vastainen monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
- Aikaisempi kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito tai sädehoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ 1. aste tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.
- Aktiivinen tai piilevä hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C (testi 8 viikon sisällä seulonnasta) tai mikä tahansa hallitsematon infektio seulonnassa.
- Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen testi 8 viikon sisällä seulonnasta.
- Asteiden 2–4 akuutti tai laaja krooninen GVHD.
- Aktiivinen keskushermostovaikutus pahanlaatuisuuden vuoksi, joka määritellään CNS-3:ksi NCCN:n ohjeiden mukaan. Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin ollut tehokkaasti hoidettu keskushermostosairaus, ovat kelvollisia.
- Hallitsematon akuutti henkeä uhkaava bakteeri-, virus- tai sieni-infektio seulonnassa.
Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin:
- Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä
- in situ kohdunkaulan tai rintasyöpä, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimusta.
- Primaarinen pahanlaatuinen kasvain leikattiin kokonaan ja CR:ssä ≥ 5 vuotta
- Raskaana olevat tai imettävät naiset (naispuolisilla tutkimukseen osallistuneilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen infuusiota)
- Potilas, joka on yliherkkä fludarabiinille ja/tai syklofosfamidille ja/tai tisagenlecleucelille ja/tai nivolumabille tai jollekin niiden apuaineista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Potilaat, joilla on MRD-negatiivinen sairaustila: Tapahtuman ajan jatkuva uudelleenarviointimenetelmä (TITE-CRM)
|
Mukana olleet potilaat saavat ensin lymfaattia heikentävän kemoterapian Fludarabine/Cyclophosphamidilla. tisagenlecleucel-infuusio tulee antaa 2–14 päivää kemoterapian päättymisen jälkeen. Nivolumabia (Opdivo®) annetaan suonensisäisesti 3 mg/kg joka toinen viikko. Se sisältää potilaat, joilla on MRD-negatiivinen sairaustila.
Nivolumabia annetaan 12 kuukauden kuluttua tisagenlecleucel-infuusion jälkeen, jos vaste ilmenee. |
|
Kokeellinen: Uusiutuneille potilaille
|
Se sisältää uusiutuneita potilaita. Mukana olleet potilaat saavat ensin lymfaattia heikentävän kemoterapian Fludarabine/Cyclophosphamidilla. tisagenlecleucel-infuusio tulee antaa 2–14 päivää kemoterapian päättymisen jälkeen. Nivolumabia (Opdivo®) annetaan suonensisäisesti 3 mg/kg joka toinen viikko. -nivolumabi alkaen päivästä -1. Nivolumabia annetaan 12 kuukauden kuluttua tisagenlecleucel-infuusion jälkeen, jos vaste ilmenee. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on rajoittavaa toksisuutta
Aikaikkuna: päivänä 28
|
Rajoittavat myrkyllisyydet määritellään jommankumman esiintymisen perusteella - Liittyy CAR-T-soluinfuusioon: CRS tai aGVH: rajoittava myrkyllisyys määritellään myrkyllisyydeksi ≥ 4 ICAN:a: rajoittava myrkyllisyys määritellään myrkyllisyydeksi ≥ 3 (lukuun ottamatta asteen 3 kohtausta, eli fokaalinen, yleistynyt kohtaus, joka häviää nopeasti) - Nivolumabiin liittyvät: immuunijärjestelmään liittyvä sydänlihastulehdus, keuhkoputkentulehdus, enkefaliitti: rajoittava toksisuus määritellään toksisuudeksi ≥ 4 |
päivänä 28
|
|
Teho arvioitiin Minimal Residual Sairauksen (MRD) negatiivisella Täydellisellä remissiolla (CR) ja B-soluaplasialla.
Aikaikkuna: 3 kuukauden iässä
|
MRD-negatiivisen CR:n määrittelee sairaus, jota ei voida havaita herkkyyskynnyksellä 10-4 B-soluaplasia määritellään veren B-lymfosyyttien < 10 /mm3 ja/tai < 3 % lymfosyyttien kokonaismäärästä.
|
3 kuukauden iässä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
B-soluaplasian esiintyvyys
Aikaikkuna: 6 kuukauden iässä
|
6 kuukauden iässä
|
|
B-soluaplasian kesto pidentynyt edelliseen verrattuna
Aikaikkuna: jopa 24 kuukautta
|
jopa 24 kuukautta
|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on paras hoitovaste
Aikaikkuna: enintään kolme kuukautta
|
enintään kolme kuukautta
|
|
Potilaiden osuus, joilla on täydellinen remissio
Aikaikkuna: 1 kuukauden kohdalla
|
1 kuukauden kohdalla
|
|
Potilaiden osuus, joilla on täydellinen remissio
Aikaikkuna: 3 kuukauden iässä
|
3 kuukauden iässä
|
|
Potilaiden osuus, joilla on täydellinen remissio
Aikaikkuna: 6 kuukauden iässä
|
6 kuukauden iässä
|
|
Potilaiden osuus, joilla on täydellinen remissio
Aikaikkuna: 12 kuukauden iässä
|
12 kuukauden iässä
|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on Minimaalinen jäännössairaus
Aikaikkuna: 1 kuukauden kohdalla
|
1 kuukauden kohdalla
|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on Minimaalinen jäännössairaus
Aikaikkuna: 3 kuukauden iässä
|
3 kuukauden iässä
|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on Minimaalinen jäännössairaus
Aikaikkuna: 6 kuukauden iässä
|
6 kuukauden iässä
|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on Minimaalinen jäännössairaus
Aikaikkuna: 12 kuukauden iässä
|
12 kuukauden iässä
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: yhden vuoden kohdalla
|
yhden vuoden kohdalla
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 2 vuoden iässä
|
2 vuoden iässä
|
|
Event Free Survival (EFS)
Aikaikkuna: 1 vuoden iässä
|
1 vuoden iässä
|
|
Event Free Survival (EFS)
Aikaikkuna: 2 vuoden iässä
|
2 vuoden iässä
|
|
Asteen 3 haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
jopa 2 vuotta
|
|
Nivolumabiin liittyvien 3., 4. tai 5. asteen haittavaikutusten ilmaantuvuus
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
jopa 2 vuotta
|
|
GVHD:n esiintyvyys
Aikaikkuna: jopa vuosi
|
jopa vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Hematologiset sairaudet
- Leukemia
- Prekursorisolulymfoblastinen leukemia-lymfooma
- Leukemia, imusolmukkeet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Nivolumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP200132
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .