Combinación de un anticuerpo anti-PD1 con reinfusión de tisagenlecleucel en niños, adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda tras pérdida de persistencia (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) es una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19 autólogo, que ha mostrado resultados tempranos dramáticos en LLA avanzada. La pérdida temprana de aplasia de células B (recuperación de células B en la médula ósea/sangre periférica dentro de los 6 meses posteriores a la infusión), un marcador de la pérdida o no funcionalidad de las células CAR T, se asocia con un riesgo muy alto de recaída. . Una reinfusión de CTL019, incluso después del reacondicionamiento con fludarabina-ciclofosfamida, con frecuencia no logra inducir una mayor expansión, como se observó en los estudios de la UPENN y en la experiencia del Hospital Robert Debré.
La falta de persistencia de las células T con CAR puede deberse al rechazo mediado por el sistema inmunitario oa la supresión de su crecimiento mediada por el medio ambiente. La evidencia de una mayor expresión de PD-1 en las células CAR T entre la infusión y la expansión máxima se ha demostrado en muestras clínicas.
Los datos preclínicos y pocos datos clínicos respaldan el papel del bloqueo de PD-1-PD-L1 en la mejora de la eficacia de la terapia de células T con CAR.
Los objetivos de este estudio de fase I/II son determinar la seguridad, eficacia y viabilidad de Nivolumab (Opdivo®), un tratamiento anti-PD1, combinado con tisagenlecleucel en una cohorte de pacientes con LLA-B en recaída o refractarios, de 1 a 25 años. años de edad, previamente tratados con tisagenlecleucel (Kymriah®), con una pérdida temprana demostrada de aplasia de células B (dentro de los 6 meses), un marcador subrogado de la pérdida de células CAR T o su no funcionalidad.
Más concretamente, los principales objetivos son:
• En la cohorte 1 que incluye pacientes con un estado de enfermedad MRD negativo combinado con una pérdida temprana (dentro de los 6 meses) de aplasia de células B:
Determinar el momento óptimo de inicio de Nivolumab (Opdivo®) en términos de seguridad y eficacia entre 4 puntos de tiempo candidatos (día 14, día 11, día 5 y día - 1).
• En la cohorte 2 que incluye pacientes en recaída con una pérdida temprana (dentro de los 6 meses) de aplasia de células B:
Estimar la viabilidad en términos de seguridad y eficacia de un inicio muy temprano de nivolumab (día-1), previo a la reinfusión de tisagenlecleucel
Descripción general del estudio
Estado
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Andre Baruchel, Pr
- Número de teléfono: +331 40 03 53 88
- Correo electrónico: andre.baruchel@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jérôme Lambert, Pr
- Número de teléfono: +33142499742
- Correo electrónico: jerome.lambert@u-paris.fr
Ubicaciones de estudio
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Bordeaux, Francia
- Reclutamiento
- Chru Bordeaux
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Contacto:
- Marie Angoso
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Lille, Francia
- Reclutamiento
- Chru Lille
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Contacto:
- Brigitte Nelken
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Lyon, Francia
- Reclutamiento
- HCL
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Contacto:
- Solene Remy
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Lyon, Francia
- Reclutamiento
- HCL - Lyon Sud
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Contacto:
- Marie Balsat
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Marseille, Francia
- Reclutamiento
- Hôpital pour enfants - La Timone
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Contacto:
- Michel Gerard
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Montpellier, Francia
- Reclutamiento
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
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Contacto:
- Anne Sirvent
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Nancy, Francia
- Reclutamiento
- Chu Nancy
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Contacto:
- Cécile Pochon
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Nantes, Francia
- Reclutamiento
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
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Contacto:
- Fanny Rialland
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Robert Debre Hospital
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Contacto:
- André Baruchel
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Paris, Francia
- Reclutamiento
- Saint Louis Hospital
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Contacto:
- Nicolas Boissel
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Rouen, Francia
- Reclutamiento
- CHU Rouen
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Contacto:
- Nimrod Buchbinder
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Strasbourg, Francia
- Reclutamiento
- CHRU Strasbourg
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Contacto:
- Catherine Paillard
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes de 1 a 25 años (pediátricos y adultos jóvenes) con antecedentes de LLA-B CD19+ en recaída o refractaria (cualquier recaída después del TCMH, segunda recaída o posterior, LLA refractaria).
- El paciente debe tener disponible un segundo producto tisagenlecleucel (Kymriah ®)
- Cohorte 1: tratados previamente con tisagenlecleucel (Kymriah®), y que presentan una pérdida temprana de aplasia de células B definida por linfocitos B en sangre < 10 /mm3 y/o < 3% del total de linfocitos (< 6 meses después de la infusión) mientras aún estar en CR con MRD indetectable
- Cohorte 2: tratados previamente con tisagenlecleucel (Kymriah ®), que presentan una pérdida de aplasia de células B definida por linfocitos B en sangre < 10 /mm3 y/ o < 3% del total de linfocitos y una enfermedad detectable de LLA CD19+ en la médula y/ o Sangre
- Esperanza de vida > 12 semanas.
- Karnofsky (edad > 16) Lansky (edad < 16) > 70 en la selección.
- Sin disfunción de órganos
- Quienes han firmado un consentimiento informado
- Afiliación a la seguridad social o cualquier seguro de salud (como beneficiario o cesionario)
Criterio de exclusión:
- El paciente ha recibido tratamiento intermedio para la leucemia después de la primera infusión de tisagenlecleucel (quimioterapia, inmunoterapia antileucémica, ITK, HSCT alogénico).
- El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
- El paciente tiene antecedentes conocidos o evidencia de neumonitis no infecciosa activa.
- El paciente tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
- Había recibido tratamiento previo con un agente anti-PD1, Anti-PDL1 o anti-PDL2.
- El paciente tiene hipersensibilidad a pembrolizumab/nivolumab o a uno de sus excipientes
- El paciente recibió una inyección de vacuna viva dentro de los 45 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
- Pacientes con síndromes genéticos concomitantes asociados con estados de insuficiencia de la médula ósea: tales como pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido. No se excluirán pacientes con síndrome de Down.
- Pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt
- Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de piel o cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa.
- Tratamiento previo con cualquier producto de terapia génica excepto la primera inyección de tisagenlecleucel (Kymriah®).
- Tratamiento previo con cualquier terapia anti-CD19/anti-CD3, o cualquier otra terapia anti-CD19, excepto para pacientes pretratados con blinatumomab y/o tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Anticuerpo monoclonal anticancerígeno previo en las 4 semanas anteriores al inicio del estudio.
- Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.
- Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa (prueba dentro de las 8 semanas previas a la selección), o cualquier infección no controlada en la selección.
- Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) dentro de las 8 semanas posteriores a la selección.
- Presencia de EICH aguda o crónica extensa de grado 2 a 4.
- Compromiso activo del SNC por malignidad, definido como SNC-3 según las pautas de NCCN. Nota: Serán elegibles los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que haya sido tratada de manera efectiva.
- Infección bacteriana, vírica o fúngica aguda no controlada que pone en peligro la vida en la selección.
Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:
- Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
- carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio.
- Una neoplasia maligna primaria completamente resecada y en RC durante ≥ 5 años
- Mujeres embarazadas o lactantes (las participantes del estudio con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 48 horas anteriores a la infusión)
- Paciente con hipersensibilidad a fludarabina y/o ciclofosfamida y/o tisagenlecleucel y/o nivolumab o alguno de sus excipientes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pacientes con estado de enfermedad MRD negativo: método de reevaluación continua del tiempo hasta el evento (TITE-CRM)
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Los pacientes incluidos primero reciben una quimioterapia depletora de linfocitos con fludarabina/ciclofosfamida. La infusión de tisagenlecleucel debe administrarse luego de 2 a 14 días después de completar la quimioterapia. Nivolumab (Opdivo®) se administrará por vía intravenosa a 3 mg/kg cada 2 semanas. Incluirá pacientes con estado de enfermedad MRD negativo.
Nivolumab se administrará hasta 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel en caso de respuesta. |
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Experimental: Para pacientes en recaída
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Incluirá pacientes recidivantes. Los pacientes incluidos primero reciben una quimioterapia depletora de linfocitos con fludarabina/ciclofosfamida. La infusión de tisagenlecleucel debe administrarse luego de 2 a 14 días después de completar la quimioterapia. Nivolumab (Opdivo®) se administrará por vía intravenosa a 3 mg/kg cada 2 semanas. -nivolumab a partir del día -1. Nivolumab se administrará hasta 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel en caso de respuesta. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de pacientes con toxicidades limitantes
Periodo de tiempo: el dia 28
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Las toxicidades limitantes se definen por la aparición de - Relacionado con la infusión de células CAR-T: CRS o aGVH: la toxicidad limitante se definirá como toxicidad ≥ 4 ICAN: la toxicidad limitante se definirá como toxicidad ≥ 3 (excepto convulsiones de grado 3, es decir, convulsiones focales generalizadas que se resuelven rápidamente) - Relacionado con nivolumab: miocarditis, neumonitis, encefalitis relacionadas con el sistema inmunitario: la toxicidad limitante se definirá como toxicidad ≥ 4 |
el dia 28
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Eficacia evaluada por enfermedad mínima residual (MRD) negativa, remisión completa (CR) y aplasia de células B.
Periodo de tiempo: a los 3 meses
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MRD negativo RC se define por enfermedad indetectable en un umbral de sensibilidad de 10-4 La aplasia de células B se define por linfocitos B en sangre < 10 /mm3 y/o < 3% del total de linfocitos
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a los 3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de aplasia de células B
Periodo de tiempo: a los 6 meses
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a los 6 meses
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Aumento de la duración de la aplasia de células B respecto a la anterior observada
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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hasta 24 meses
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Proporción de pacientes con mejor respuesta a la enfermedad
Periodo de tiempo: hasta tres meses
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hasta tres meses
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Proporción de pacientes con remisión completa
Periodo de tiempo: a 1 mes
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a 1 mes
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Proporción de pacientes con remisión completa
Periodo de tiempo: a los 3 meses
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a los 3 meses
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Proporción de pacientes con remisión completa
Periodo de tiempo: a los 6 meses
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a los 6 meses
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Proporción de pacientes con remisión completa
Periodo de tiempo: a los 12 meses
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a los 12 meses
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Proporción de pacientes con enfermedad residual mínima
Periodo de tiempo: a 1 mes
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a 1 mes
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Proporción de pacientes con enfermedad residual mínima
Periodo de tiempo: a los 3 meses
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a los 3 meses
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Proporción de pacientes con enfermedad residual mínima
Periodo de tiempo: a los 6 meses
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a los 6 meses
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Proporción de pacientes con enfermedad residual mínima
Periodo de tiempo: a los 12 meses
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a los 12 meses
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: al año
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al año
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: a los 2 años
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a los 2 años
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Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: a 1 año
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a 1 año
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Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: a los 2 años
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a los 2 años
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Incidencia de eventos adversos de Grado 3
Periodo de tiempo: hasta 2 años
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hasta 2 años
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Incidencia de eventos adversos relacionados con nivolumab de grado 3, 4 o 5
Periodo de tiempo: hasta 2 años
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hasta 2 años
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Incidencia de EICH
Periodo de tiempo: hasta un año
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hasta un año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Leucemia Linfoide
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Nivolumab
Otros números de identificación del estudio
- APHP200132
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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