Kombination av en anti-PD1-antikropp med Tisagenlecleucel-reinfusion hos barn, ungdomar och unga vuxna med akut lymfoblastisk leukemi efter förlust av persistens (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) är en anti-CD19 autolog Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cellsterapi, som har visat dramatiska tidiga resultat vid avancerade ALL. Tidig förlust av B-cellsaplasi (återhämtning av B-celler i märg/perifert blod inom 6 månader efter infusion), en markör för förlust eller icke-funktionalitet hos CAR T-celler, är förknippad med en mycket hög risk för återfall . En återinfusion av CTL019, även efter Fludarabin-Cyclofosfamid-rekonditionering, misslyckas ofta med att inducera ytterligare expansion som observerats i UPENN-studier och i Robert Debré-sjukhusets erfarenhet.
Icke-persistens av CAR T-celler kan bero på immunförmedlad avstötning eller miljömedierad undertryckning av deras tillväxt. Bevis för ökat PD-1-uttryck i CAR T-celler mellan infusion och toppexpansion har visats i kliniska prover.
Prekliniska data och få kliniska data stöder PD-1-PD-L1-blockadens roll för att förbättra effektiviteten av CAR T-cellsterapi.
Syftet med denna fas I/II-studie är att fastställa säkerheten, effekten och genomförbarheten av Nivolumab (Opdivo®) - en anti-PD1-behandling - kombinerad med tisagenlecleucel i en kohort av recidiverande eller refraktära B-ALL-patienter i åldern 1-25 år. år gammal, tidigare behandlad med tisagenlecleucel (Kymriah®), med en påvisad tidig förlust av B-cellsaplasi (inom 6 månader), en surrogatmarkör för förlusten av CAR T-celler eller deras icke-funktionalitet.
Mer specifikt är huvudmålen:
• I kohort 1 som inkluderar patienter med MRD-negativ sjukdomsstatus kombinerat med en tidig förlust (inom 6 månader) av B-cellsaplasi:
För att bestämma den optimala starttiden för Nivolumab (Opdivo®) vad gäller säkerhet och effekt bland 4 kandidattider (dag 14, dag 11, dag 5 och dag - 1).
• I kohort 2 som inkluderar återfallspatienter med en tidig förlust (inom 6 månader) av B-cellsaplasi:
Att uppskatta genomförbarheten i termer av säkerhet och effekt av en mycket tidig start av nivolumab (dag-1), före återinfusion av tisagenlecleucel
Studieöversikt
Status
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Andre Baruchel, Pr
- Telefonnummer: +331 40 03 53 88
- E-post: andre.baruchel@aphp.fr
Studera Kontakt Backup
- Namn: Jérôme Lambert, Pr
- Telefonnummer: +33142499742
- E-post: jerome.lambert@u-paris.fr
Studieorter
-
-
-
Bordeaux, Frankrike
- Rekrytering
- Chru Bordeaux
-
Kontakt:
- Marie Angoso
-
Lille, Frankrike
- Rekrytering
- CHRU Lille
-
Kontakt:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Frankrike
- Rekrytering
- HCL
-
Kontakt:
- Solene Remy
-
Lyon, Frankrike
- Rekrytering
- HCL - Lyon Sud
-
Kontakt:
- Marie Balsat
-
Marseille, Frankrike
- Rekrytering
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Kontakt:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Kontakt:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Nancy
-
Kontakt:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Kontakt:
- Fanny Rialland
-
Paris, Frankrike
- Rekrytering
- Robert Debre Hospital
-
Kontakt:
- André Baruchel
-
Paris, Frankrike
- Rekrytering
- Saint Louis Hospital
-
Kontakt:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Frankrike
- Rekrytering
- CHU Rouen
-
Kontakt:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Frankrike
- Rekrytering
- CHRU Strasbourg
-
Kontakt:
- Catherine Paillard
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter i åldrarna 1 till 25 år (pediatriska och unga vuxna) med en historia av CD19+ recidiverande eller refraktär B-ALL (alla skov efter HSCT, 2:a skov eller senare, refraktär ALL).
- Patienten måste ha en andra tisagenlecleucel (Kymriah ®) produkt tillgänglig
- Kohort 1: tidigare behandlad med tisagenlecleucel (Kymriah ®), och som uppvisar en tidig förlust av B-cellsaplasi definierad av B-lymfocyter i blod < 10 /mm3 och/eller < 3 % av totala lymfocyter (< 6 månader efter infusion) medan de fortfarande är att vara i CR med odetekterbar MRD
- Kohort 2: tidigare behandlad med tisagenlecleucel (Kymriah ®), som uppvisar en förlust av B-cells aplasi definierad av B-lymfocyter i blodet < 10 /mm3 och/eller < 3 % av totala lymfocyter och en CD19+ ALL detekterbar sjukdom i märgen och/ eller blod
- Förväntad livslängd > 12 veckor.
- Karnofsky (ålder > 16) Lansky (ålder < 16) > 70 vid screening.
- Ingen organdysfunktion
- Som har undertecknat ett informerat samtycke
- Anslutning till socialförsäkring eller någon sjukförsäkring (som förmånstagare eller mottagare)
Exklusions kriterier:
- Patienten har fått intervenerande behandling för leukemi efter den första tisagenlecleucel-infusionen (kemoterapi, antileukemisk immunterapi, ITK, allogen HSCT).
- Patienten har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren.
- Patienten har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
- Patienten har en historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroid eller har pågående pneumonit.
- Hade tidigare fått behandling med ett anti-PD1-, Anti-PDL1- eller anti-PDL2-medel.
- Patienten har överkänslighet mot pembrolizumab/nivolumab eller något av dess hjälpämnen
- Patienten har fått en levande vaccininjektion inom 45 dagar efter planerad start av studieterapin.
- Patienter med samtidiga genetiska syndrom associerade med benmärgssviktstillstånd: såsom patienter med Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachmans syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom. Patienter med Downs syndrom kommer inte att uteslutas.
- Patienter med Burkitts lymfom/leukemi
- Tidigare malignitet, förutom karcinom in situ i huden eller livmoderhalsen som behandlats med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom.
- Tidigare behandling med någon genterapiprodukt förutom den första tisagenlecleucel (Kymriah ®) injektionen.
- Tidigare behandling med någon anti-CD19/anti-CD3-terapi, eller någon annan anti-CD19-terapi, förutom patienter som förbehandlats med blinatumomab och/eller tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Tidigare anti-cancer monoklonal antikropp inom 4 veckor innan studien påbörjas.
- Tidigare kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
- Aktiv eller latent hepatit B eller aktiv hepatit C (test inom 8 veckor efter screening), eller någon okontrollerad infektion vid screening.
- Humant immunbristvirus (HIV) positivt test inom 8 veckor efter screening.
- Förekomst av grad 2 till 4 akut eller omfattande kronisk GVHD.
- Aktiv CNS-inblandning genom malignitet, definierad som CNS-3 enligt NCCN:s riktlinjer. Obs: Patienter med en historia av CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara berättigade.
- Okontrollerad akut livshotande bakterie-, virus- eller svampinfektion vid screening.
Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:
- Tillräckligt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer
- in situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat botande och utan tecken på återfall i minst 3 år före studien.
- En primär malignitet helt resekerad och i CR i ≥ 5 år
- Gravida eller ammande kvinnor (kvinnliga studiedeltagare med reproduktionspotential måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 48 timmar före infusion)
- Patient med överkänslighet mot Fludarabin och/eller cyklofosfamid och/eller tisagenlecleucel och/eller nivolumab eller något av deras hjälpämnen.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Patienter med MRD-negativ sjukdomsstatus: Tid till händelse kontinuerlig omvärderingsmetod (TITE-CRM)
|
De inkluderade patienterna får först en lymfutarmande kemoterapi med Fludarabin/Cyclofosfamid. tisagenlecleucel-infusion ska sedan administreras 2 till 14 dagar efter avslutad kemoterapi. Nivolumab (Opdivo®) kommer att ges intravenöst med 3 mg/kg varannan vecka. Det kommer att omfatta patienter med MRD-negativ sjukdomsstatus.
Nivolumab kommer att ges fram till 12 månader efter tisagenlecleucel-infusion vid svar. |
|
Experimentell: För patienter med återfall
|
Det kommer att omfatta återfallspatienter. De inkluderade patienterna får först en lymfutarmande kemoterapi med Fludarabin/Cyclofosfamid. tisagenlecleucel-infusion ska sedan administreras 2 till 14 dagar efter avslutad kemoterapi. Nivolumab (Opdivo®) kommer att ges intravenöst med 3 mg/kg varannan vecka. -nivolumab från dag -1. Nivolumab kommer att ges fram till 12 månader efter tisagenlecleucel-infusion vid svar. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Andel patienter med begränsande toxicitet
Tidsram: på dag 28
|
Begränsande toxicitet definieras av förekomsten av endera - Relaterat till CAR-T-cellsinfusion: CRS eller aGVH: begränsande toxicitet kommer att definieras som toxicitet ≥ 4 ICAN: begränsande toxicitet definieras som toxicitet ≥ 3 (undantaget grad 3 anfall, dvs fokala, generaliserade anfall som löser sig snabbt) - Relaterat till nivolumab: immunrelaterad myokardit, pneumonit, encefalit: begränsande toxicitet kommer att definieras som toxicitet ≥ 4 |
på dag 28
|
|
Effekt bedömd av Minimal residual disease (MRD) negativ Fullständig remission (CR) och B-cellsaplasi.
Tidsram: vid 3 månader
|
MRD-negativ CR definieras av oupptäckbar sjukdom vid en känslighetströskel på 10-4. B-cellsaplasi definieras av B-lymfocyter i blod < 10 /mm3 och/eller < 3 % av totala lymfocyter
|
vid 3 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Förekomst av B-cellsaplasi
Tidsram: vid 6 månader
|
vid 6 månader
|
|
Ökning av B-cells aplasivaraktighet jämfört med den tidigare observerade
Tidsram: upp till 24 månader
|
upp till 24 månader
|
|
Andel patienter med sjukdomens bästa svar
Tidsram: upp till tre månader
|
upp till tre månader
|
|
Andel patienter med fullständig remission
Tidsram: vid 1 månad
|
vid 1 månad
|
|
Andel patienter med fullständig remission
Tidsram: vid 3 månader
|
vid 3 månader
|
|
Andel patienter med fullständig remission
Tidsram: vid 6 månader
|
vid 6 månader
|
|
Andel patienter med fullständig remission
Tidsram: vid 12 månader
|
vid 12 månader
|
|
Andel patienter med minimal kvarvarande sjukdom
Tidsram: vid 1 månad
|
vid 1 månad
|
|
Andel patienter med minimal kvarvarande sjukdom
Tidsram: vid 3 månader
|
vid 3 månader
|
|
Andel patienter med minimal kvarvarande sjukdom
Tidsram: vid 6 månader
|
vid 6 månader
|
|
Andel patienter med minimal kvarvarande sjukdom
Tidsram: vid 12 månader
|
vid 12 månader
|
|
Total överlevnad
Tidsram: på ett år
|
på ett år
|
|
Total överlevnad
Tidsram: vid 2 år
|
vid 2 år
|
|
Event Free Survival (EFS)
Tidsram: vid 1 år
|
vid 1 år
|
|
Event Free Survival (EFS)
Tidsram: vid 2 år
|
vid 2 år
|
|
Incidensen av grad 3 biverkningar
Tidsram: upp till 2 år
|
upp till 2 år
|
|
Incidens av nivålumabrelaterade biverkningar av grad 3, 4 eller 5
Tidsram: upp till 2 år
|
upp till 2 år
|
|
Förekomst av GVHD
Tidsram: upp till ett år
|
upp till ett år
|
Samarbetspartners och utredare
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Lymfatiska sjukdomar
- Immunproliferativa störningar
- Hematologiska sjukdomar
- Leukemi
- Prekursorcellslymfoblastisk leukemi-lymfom
- Leukemi, lymfoid
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Antineoplastiska medel
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Immune Checkpoint-hämmare
- Nivolumab
Andra studie-ID-nummer
- APHP200132
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .