Combinatie van een anti-PD1-antilichaam met Tisagenlecleucel-reïnfusie bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met acute lymfoblastische leukemie na verlies van persistentie (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) is een anti-CD19 autologe chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie, die dramatische vroege resultaten heeft laten zien bij gevorderde ALL's. Vroegtijdig verlies van B-celaplasie (herstel van B-cellen in merg/perifeer bloed binnen 6 maanden na infusie), een kenmerk van het verlies of niet-functioneren van de CAR T-cellen, wordt in verband gebracht met een zeer hoog risico op terugval . Een herinfusie van CTL019, zelfs na reconditionering met fludarabine-cyclofosfamide, leidt vaak niet tot verdere expansie, zoals waargenomen in UPENN-onderzoeken en in de Robert Debré Hospital-ervaring.
Niet-persistentie van CAR T-cellen kan te wijten zijn aan immuungemedieerde afstoting of omgevingsgemedieerde onderdrukking van hun groei. Bewijs voor verhoogde PD-1-expressie in CAR-T-cellen tussen infusie en piekexpansie is aangetoond in klinische monsters.
Preklinische gegevens en weinig klinische gegevens ondersteunen een rol van PD-1-PD-L1-blokkade bij het verbeteren van de effectiviteit van CAR-T-celtherapie.
De doelstellingen van deze fase I/II-studie zijn het bepalen van de veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid van nivolumab (Opdivo®) - een anti-PD1-behandeling - gecombineerd met tisagenlecleucel in een cohort van recidiverende of refractaire B-ALL-patiënten in de leeftijd van 1-25 jaar. jaar oud, eerder behandeld met tisagenlecleucel (Kymriah®), met een aangetoond vroegtijdig verlies van B-celaplasie (binnen 6 maanden), een surrogaatmarker voor het verlies van CAR T-cellen of hun niet-functionaliteit.
Meer specifiek zijn de belangrijkste doelstellingen:
• In cohort 1 met patiënten met een MRD-negatieve ziektestatus in combinatie met een vroeg verlies (binnen 6 maanden) van B-celaplasie:
Om de optimale starttijd van Nivolumab (Opdivo®) te bepalen in termen van veiligheid en werkzaamheid op 4 kandidaat-tijdstippen (dag 14, dag 11, dag 5 en dag - 1).
• In cohort 2 met recidiverende patiënten met een vroeg verlies (binnen 6 maanden) van B-celaplasie:
Om de haalbaarheid te schatten in termen van veiligheid en werkzaamheid van een zeer vroege start van nivolumab (dag-1), voorafgaand aan de herinfusie van tisagenlecleucel
Studie Overzicht
Toestand
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Andre Baruchel, Pr
- Telefoonnummer: +331 40 03 53 88
- E-mail: andre.baruchel@aphp.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Jérôme Lambert, Pr
- Telefoonnummer: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Studie Locaties
-
-
-
Bordeaux, Frankrijk
- Werving
- Chru Bordeaux
-
Contact:
- Marie Angoso
-
Lille, Frankrijk
- Werving
- CHRU lille
-
Contact:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Frankrijk
- Werving
- HCL
-
Contact:
- Solene Remy
-
Lyon, Frankrijk
- Werving
- HCL - Lyon Sud
-
Contact:
- Marie Balsat
-
Marseille, Frankrijk
- Werving
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Contact:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Frankrijk
- Werving
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Contact:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Frankrijk
- Werving
- CHU Nancy
-
Contact:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Frankrijk
- Werving
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Contact:
- Fanny Rialland
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Robert Debre Hospital
-
Contact:
- André Baruchel
-
Paris, Frankrijk
- Werving
- Saint Louis Hospital
-
Contact:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Frankrijk
- Werving
- CHU Rouen
-
Contact:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Frankrijk
- Werving
- CHRU Strasbourg
-
Contact:
- Catherine Paillard
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten in de leeftijd van 1 tot 25 jaar (pediatrisch en jongvolwassenen) met een voorgeschiedenis van CD19+ recidiverend of refractair B-ALL (elke recidief na HSCT, 2e recidief of later, refractaire ALL).
- De patiënt moet een tweede product van tisagenlecleucel (Kymriah®) beschikbaar hebben
- Cohort 1: eerder behandeld met tisagenlecleucel (Kymriah ®), en die een vroeg verlies van B-celaplasie vertonen, gedefinieerd door B-lymfocyten in het bloed < 10 /mm3 en/of < 3% van het totale aantal lymfocyten (< 6 maanden na infusie) terwijl ze nog steeds in CR zijn met niet-detecteerbare MRD
- Cohort 2: eerder behandeld door tisagenlecleucel (Kymriah ®), die een verlies van B-celaplasie vertonen gedefinieerd door bloed B-lymfocyten < 10 /mm3 en/of < 3% van het totale aantal lymfocyten en een CD19+ ALL detecteerbare ziekte in het beenmerg en/ of Bloed
- Levensverwachting > 12 weken.
- Karnofsky (leeftijd > 16) Lansky (leeftijd < 16) > 70 bij screening.
- Geen orgaandisfunctie
- Die een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend
- Aansluiting bij de sociale zekerheid of een ziektekostenverzekering (als begunstigde of rechtverkrijgende)
Uitsluitingscriteria:
- Patiënt heeft een tussenliggende therapie voor leukemie gekregen na de eerste infusie met tisagenlecleucel (chemotherapie, antileukemie-immunotherapie, ITK, allogene HSCT).
- Patiënt heeft in de afgelopen 2 jaar een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was.
- Patiënt heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
- Patiënt heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
- Was eerder behandeld met een anti-PD1-, anti-PDL1- of anti-PDL2-middel.
- Patiënt is overgevoelig voor pembrolizumab/nivolumab of een van de hulpstoffen
- Patiënt heeft binnen 45 dagen na de geplande start van de studietherapie een injectie met levend vaccin gekregen.
- Patiënten met bijkomende genetische syndromen geassocieerd met toestanden van beenmergfalen: zoals patiënten met Fanconi-anemie, het Kostmann-syndroom, het Shwachman-syndroom of een ander bekend beenmergfalensyndroom. Patiënten met het syndroom van Down worden niet uitgesloten.
- Patiënten met Burkitt-lymfoom/leukemie
- Eerdere maligniteit, behalve carcinoma in situ van de huid of cervix behandeld met curatieve bedoelingen en zonder bewijs van actieve ziekte.
- Voorafgaande behandeling met elk gentherapieproduct behalve de eerste injectie met tisagenlecleucel (Kymriah®).
- Voorafgaande behandeling met een anti-CD19/anti-CD3-therapie of een andere anti-CD19-therapie, behalve voor patiënten die zijn voorbehandeld met blinatumomab en/of tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Eerder monoklonaal antilichaam tegen kanker binnen 4 weken voor aanvang van het onderzoek.
- Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
- Actieve of latente hepatitis B of actieve hepatitis C (test binnen 8 weken na screening), of een ongecontroleerde infectie bij screening.
- Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positieve test binnen 8 weken na screening.
- Aanwezigheid van graad 2 tot 4 acute of uitgebreide chronische GVHD.
- Actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit, gedefinieerd als CNS-3 volgens de NCCN-richtlijnen. Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte die effectief is behandeld, komen in aanmerking.
- Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie bij Screening.
Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:
- Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom
- in situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek.
- Een primaire maligniteit volledig gereseceerd en in CR gedurende ≥ 5 jaar
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (bij vrouwelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moet een negatieve serum- of urinezwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 48 uur vóór infusie)
- Patiënt met overgevoeligheid voor fludarabine en/of cyclofosfamide en/of tisagenlecleucel en/of nivolumab of een van hun hulpstoffen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Patiënten met MRD-negatieve ziektestatus: Time to Event Continual Reassessment Method (TITE-CRM)
|
Geïncludeerde patiënten krijgen eerst een lymfodepletiechemotherapie met fludarabine/cyclofosfamide. tisagenlecleucel-infusie moet dan 2 tot 14 dagen na voltooiing van de chemotherapie worden toegediend. Nivolumab (Opdivo®) wordt elke 2 weken intraveneus toegediend in een dosering van 3 mg/kg. Het omvat patiënten met MRD-negatieve ziektestatus.
In geval van respons zal nivolumab worden gegeven tot 12 maanden na de tisagenlecleucel-infusie. |
|
Experimenteel: Voor recidiverende patiënten
|
Het omvat recidiverende patiënten. Geïncludeerde patiënten krijgen eerst een lymfodepletiechemotherapie met fludarabine/cyclofosfamide. tisagenlecleucel-infusie moet dan 2 tot 14 dagen na voltooiing van de chemotherapie worden toegediend. Nivolumab (Opdivo®) wordt elke 2 weken intraveneus toegediend in een dosering van 3 mg/kg. -nivolumab vanaf dag -1. In geval van respons zal nivolumab worden gegeven tot 12 maanden na de tisagenlecleucel-infusie. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage patiënten met beperkende toxiciteiten
Tijdsspanne: op dag 28
|
Beperkende toxiciteiten worden gedefinieerd door het optreden van een van beide - Gerelateerd aan CAR-T-celinfusie: CRS of aGVH: beperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als toxiciteit ≥ 4 ICAN's: beperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als toxiciteit ≥ 3 (uitgezonderd graad 3 convulsies, dwz focale, gegeneraliseerde convulsies die snel verdwijnen) - Gerelateerd aan nivolumab: immuungerelateerde myocarditis, pneumonitis, encefalitis: beperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als toxiciteit ≥ 4 |
op dag 28
|
|
Werkzaamheid beoordeeld aan de hand van minimale residuele ziekte (MRD) negatief Volledige remissie (CR) en B-celaplasie.
Tijdsspanne: op 3 maanden
|
MRD-negatief CR wordt gedefinieerd door niet-detecteerbare ziekte bij een gevoeligheidsdrempel van 10-4 B-celaplasie wordt gedefinieerd door B-lymfocyten in het bloed < 10 /mm3 en/of < 3% van het totale aantal lymfocyten
|
op 3 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Incidentie van B-celaplasie
Tijdsspanne: op 6 maanden
|
op 6 maanden
|
|
Verhoging van de duur van B-celaplasie in vergelijking met de vorige waargenomen
Tijdsspanne: tot 24 maanden
|
tot 24 maanden
|
|
Percentage patiënten met de beste respons op de ziekte
Tijdsspanne: tot drie maanden
|
tot drie maanden
|
|
Percentage patiënten met volledige remissie
Tijdsspanne: op 1 maand
|
op 1 maand
|
|
Percentage patiënten met volledige remissie
Tijdsspanne: op 3 maanden
|
op 3 maanden
|
|
Percentage patiënten met volledige remissie
Tijdsspanne: op 6 maanden
|
op 6 maanden
|
|
Percentage patiënten met volledige remissie
Tijdsspanne: op 12 maanden
|
op 12 maanden
|
|
Percentage patiënten met minimale restziekte
Tijdsspanne: op 1 maand
|
op 1 maand
|
|
Percentage patiënten met minimale restziekte
Tijdsspanne: op 3 maanden
|
op 3 maanden
|
|
Percentage patiënten met minimale restziekte
Tijdsspanne: op 6 maanden
|
op 6 maanden
|
|
Percentage patiënten met minimale restziekte
Tijdsspanne: op 12 maanden
|
op 12 maanden
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: op een jaar
|
op een jaar
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: op 2 jaar
|
op 2 jaar
|
|
Gebeurtenisvrij overleven (EFS)
Tijdsspanne: op 1 jaar
|
op 1 jaar
|
|
Gebeurtenisvrij overleven (EFS)
Tijdsspanne: op 2 jaar
|
op 2 jaar
|
|
Incidentie van bijwerkingen van graad 3
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
tot 2 jaar
|
|
Incidentie van graad 3, 4 of 5 nivolumab-gerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
tot 2 jaar
|
|
Incidentie van GVHD
Tijdsspanne: tot een jaar
|
tot een jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Hematologische ziekten
- Leukemie
- Voorlopercel lymfoblastische leukemie-lymfoom
- Leukemie, Lymfoïde
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antineoplastische middelen
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Immuun Checkpoint-remmers
- Nivolumab
Andere studie-ID-nummers
- APHP200132
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .