Kombinace protilátky anti-PD1 s reinfuzí Tisagenlecleucel u dětí, dospívajících a mladých dospělých s akutní lymfoblastickou leukémií po ztrátě perzistence (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) je anti-CD19 autologní terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR), která ukázala dramatické časné výsledky u pokročilých ALL. Časná ztráta aplazie B-buněk (obnovení B-buněk v kostní dřeni/periferní krvi do 6 měsíců po infuzi), markeru ztráty nebo nefunkčnosti CAR T-buněk, je spojena s velmi vysokým rizikem relapsu . Reinfuze CTL019, dokonce i po rekondiciaci fludarabin-cyklofosfamidu, často selhává při indukci další expanze, jak bylo pozorováno ve studiích UPENN a ve zkušenostech z nemocnice Robert Debré.
Neperzistence CAR T-buněk může být způsobena imunitně zprostředkovanou rejekcí nebo supresí jejich růstu zprostředkovanou prostředím. V klinických vzorcích byl prokázán důkaz zvýšené exprese PD-1 v CAR T-buňkách mezi infuzí a maximální expanzí.
Předklinické údaje a málo klinických údajů podporují úlohu blokády PD-1-PD-L1 při zlepšování účinnosti terapie T-buňkami CAR.
Cílem této studie fáze I/II je určit bezpečnost, účinnost a proveditelnost Nivolumabu (Opdivo®) – léčby anti-PD1 – kombinované s tisagenlecleucelem u kohorty pacientů s relabující nebo refrakterní B-ALL ve věku 1–25 let. let, dříve léčena tisagenlecleucelem (Kymriah®), s prokázanou časnou ztrátou aplazie B-buněk (do 6 měsíců), náhradním markerem ztráty CAR T-buněk nebo jejich nefunkčnosti.
Přesněji řečeno, hlavní cíle jsou:
• V kohortě 1, která zahrnuje pacienty s MRD negativním stavem onemocnění kombinovaným s časnou ztrátou (během 6 měsíců) aplazie B-buněk:
Stanovit optimální čas zahájení podávání Nivolumabu (Opdivo®) z hlediska bezpečnosti a účinnosti mezi 4 kandidátskými časovými body (den 14, den 11, den 5 a den - 1).
• V kohortě 2, která zahrnuje pacienty s relapsem s časnou ztrátou (během 6 měsíců) aplazie B-buněk:
Odhadnout proveditelnost z hlediska bezpečnosti a účinnosti velmi časného zahájení léčby nivolumabem (den 1), před reinfuzí tisagenlecleucelu
Přehled studie
Postavení
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Andre Baruchel, Pr
- Telefonní číslo: +331 40 03 53 88
- E-mail: andre.baruchel@aphp.fr
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Jérôme Lambert, Pr
- Telefonní číslo: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Studijní místa
-
-
-
Bordeaux, Francie
- Nábor
- Chru Bordeaux
-
Kontakt:
- Marie Angoso
-
Lille, Francie
- Nábor
- CHRU Lille
-
Kontakt:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Francie
- Nábor
- HCL
-
Kontakt:
- Solene Remy
-
Lyon, Francie
- Nábor
- HCL - Lyon Sud
-
Kontakt:
- Marie Balsat
-
Marseille, Francie
- Nábor
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Kontakt:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Francie
- Nábor
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Kontakt:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Francie
- Nábor
- CHU Nancy
-
Kontakt:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Francie
- Nábor
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Kontakt:
- Fanny Rialland
-
Paris, Francie
- Nábor
- Robert Debré Hospital
-
Kontakt:
- André Baruchel
-
Paris, Francie
- Nábor
- Saint Louis Hospital
-
Kontakt:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Francie
- Nábor
- CHU Rouen
-
Kontakt:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Francie
- Nábor
- CHRU Strasbourg
-
Kontakt:
- Catherine Paillard
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti ve věku od 1 do 25 let (pediatričtí a mladí dospělí) s anamnézou CD19+ relabující nebo refrakterní B-ALL (jakýkoli relaps po HSCT, 2. relaps nebo později, refrakterní ALL).
- Pacient musí mít k dispozici druhý přípravek tisagenlecleucel (Kymriah ®).
- Kohorta 1: dříve léčeni tisagenlecleucelem (Kymriah ®) a kteří vykazují časnou ztrátu aplazie B-buněk definovanou krevními B lymfocyty < 10 /mm3 a/nebo < 3 % celkových lymfocytů (< 6 měsíců po infuzi), zatímco jsou stále v ČR s nezjistitelným MMR
- Kohorta 2: dříve léčeni tisagenlecleucelem (Kymriah ®), kteří vykazují ztrátu aplazie B-buněk definovanou krevními B lymfocyty < 10 /mm3 a/nebo < 3 % celkových lymfocytů a CD19+ ALL detekovatelné onemocnění ve dřeni a/ nebo Krev
- Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
- Karnofsky (věk > 16) Lansky (věk < 16) > 70 při screeningu.
- Žádná orgánová dysfunkce
- kteří podepsali informovaný souhlas
- Příslušnost k sociálnímu zabezpečení nebo ke zdravotnímu pojištění (jako příjemce nebo nabyvatel)
Kritéria vyloučení:
- Pacient po první infuzi tisagenlecleucelu podstoupil intervenční léčbu leukémie (chemoterapie, antileukemická imunoterapie, ITK, alogenní HSCT).
- Pacient má v posledních 2 letech aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu.
- Pacient má v anamnéze nebo jakékoli známky aktivní neinfekční pneumonitidy.
- Pacient má v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
- měl předchozí léčbu anti-PD1, anti-PDL1 nebo anti-PDL2 látkou.
- Pacient má přecitlivělost na pembrolizumab/nivolumab nebo některou z jeho pomocných látek
- Pacient dostal injekci živé vakcíny do 45 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
- Pacienti se souběžnými genetickými syndromy spojenými se stavy selhání kostní dřeně: jako jsou pacienti s Fanconiho anémií, Kostmannovým syndromem, Shwachmanovým syndromem nebo jakýmkoli jiným známým syndromem selhání kostní dřeně. Pacienti s Downovým syndromem nebudou vyloučeni.
- Pacienti s Burkittovým lymfomem/leukémií
- Předchozí malignita, kromě karcinomu in situ kůže nebo děložního čípku léčeného s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění.
- Předchozí léčba jakýmkoliv produktem genové terapie kromě první injekce tisagenlecleucelu (Kymriah ®).
- Předchozí léčba jakoukoli anti-CD19/anti-CD3 terapií nebo jakoukoli jinou anti-CD19 terapií, s výjimkou pacientů předléčených blinatumomabem a/nebo tisagenlecleucelem (Kymriah®)
- Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka během 4 týdnů před zahájením studie.
- Předchozí chemoterapie, cílená terapie s malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo u těch, kteří se nezotabili (tj. ≤ Stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
- Aktivní nebo latentní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C (test do 8 týdnů od Screeningu) nebo jakákoli nekontrolovaná infekce při Screeningu.
- Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) do 8 týdnů od screeningu.
- Přítomnost akutní nebo rozsáhlé chronické GVHD stupně 2 až 4.
- Aktivní postižení CNS maligním onemocněním, definované jako CNS-3 podle pokynů NCCN. Poznámka: Pacienti s anamnézou onemocnění CNS, kteří byli účinně léčeni, budou způsobilí.
- Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce při screeningu.
Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:
- Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom
- in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu, léčeného kurativním způsobem a bez důkazu recidivy po dobu nejméně 3 let před studií.
- Primární malignita kompletně resekována a v CR po dobu ≥ 5 let
- Těhotné nebo kojící ženy (účastnice studie s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 48 hodin před infuzí)
- Pacient s přecitlivělostí na fludarabin a/nebo cyklofosfamid a/nebo tisagenlecleucel a/nebo nivolumab nebo na některou z jejich pomocných látek.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pacienti s MRD negativním stavem onemocnění: Metoda kontinuálního přehodnocení doby do události (TITE-CRM)
|
Zařazení pacienti nejprve dostávají lymfodepleční chemoterapii fludarabinem/cyklofosfamidem. Infuze tisagenlecleucel by pak měla být podána 2 až 14 dnů po dokončení chemoterapie. Nivolumab (Opdivo®) bude podáván intravenózně v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Bude zahrnovat pacienty s MRD negativním stavem onemocnění.
V případě odpovědi bude nivolumab podáván do 12 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu. |
|
Experimentální: Pro pacienty s relapsem
|
Bude zahrnovat pacienty s recidivou. Zařazení pacienti nejprve dostávají lymfodepleční chemoterapii fludarabinem/cyklofosfamidem. Infuze tisagenlecleucel by pak měla být podána 2 až 14 dnů po dokončení chemoterapie. Nivolumab (Opdivo®) bude podáván intravenózně v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. -nivolumab počínaje dnem -1. V případě odpovědi bude nivolumab podáván do 12 měsíců po infuzi tisagenlecleucelu. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podíl pacientů s limitující toxicitou
Časové okno: v den 28
|
Limitní toxicita je definována výskytem obou - Související s infuzí buněk CAR-T: CRS nebo aGVH: limitní toxicita bude definována jako toxicita ≥ 4 ICAN: limitní toxicita bude definována jako toxicita ≥ 3 (s výjimkou záchvatu 3. stupně, tj. fokálního, generalizovaného záchvatu, který rychle odezní) - Související s nivolumabem: imunitní myokarditida, pneumonitida, encefalitida: limitní toxicita bude definována jako toxicita ≥ 4 |
v den 28
|
|
Účinnost hodnocena pomocí minimální reziduální nemoci (MRD) negativní kompletní remise (CR) a aplazie B buněk.
Časové okno: ve 3 měsících
|
MRD negativní CR je definována nedetekovatelným onemocněním na prahu citlivosti 10-4 B lymfocytární aplazie je definována krevními B lymfocyty < 10 /mm3 a/nebo < 3 % celkových lymfocytů
|
ve 3 měsících
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Výskyt aplazie B buněk
Časové okno: v 6 měsících
|
v 6 měsících
|
|
Zvýšení trvání aplazie B buněk ve srovnání s předchozí pozorovanou
Časové okno: až 24 měsíců
|
až 24 měsíců
|
|
Podíl pacientů s nejlepší odpovědí na onemocnění
Časové okno: až tři měsíce
|
až tři měsíce
|
|
Podíl pacientů s kompletní remisí
Časové okno: v 1 měsíci
|
v 1 měsíci
|
|
Podíl pacientů s kompletní remisí
Časové okno: ve 3 měsících
|
ve 3 měsících
|
|
Podíl pacientů s kompletní remisí
Časové okno: v 6 měsících
|
v 6 měsících
|
|
Podíl pacientů s kompletní remisí
Časové okno: ve 12 měsících
|
ve 12 měsících
|
|
Podíl pacientů s minimální reziduální nemocí
Časové okno: v 1 měsíci
|
v 1 měsíci
|
|
Podíl pacientů s minimální reziduální nemocí
Časové okno: ve 3 měsících
|
ve 3 měsících
|
|
Podíl pacientů s minimální reziduální nemocí
Časové okno: v 6 měsících
|
v 6 měsících
|
|
Podíl pacientů s minimální reziduální nemocí
Časové okno: ve 12 měsících
|
ve 12 měsících
|
|
Celkové přežití
Časové okno: v jednom roce
|
v jednom roce
|
|
Celkové přežití
Časové okno: ve 2 letech
|
ve 2 letech
|
|
Přežití bez událostí (EFS)
Časové okno: v 1 roce
|
v 1 roce
|
|
Přežití bez událostí (EFS)
Časové okno: ve 2 letech
|
ve 2 letech
|
|
Výskyt nežádoucích účinků 3. stupně
Časové okno: do 2 let
|
do 2 let
|
|
Výskyt nežádoucích účinků spojených s nivolumabem 3., 4. nebo 5. stupně
Časové okno: do 2 let
|
do 2 let
|
|
Výskyt GVHD
Časové okno: do jednoho roku
|
do jednoho roku
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Hematologická onemocnění
- Leukémie
- Lymfoblastická leukémie-lymfom prekurzorových buněk
- Leukémie, lymfoidní
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antineoplastická činidla
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Inhibitory imunitního kontrolního bodu
- Nivolumab
Další identifikační čísla studie
- APHP200132
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .