Kombinasjon av et anti-PD1 antistoff med Tisagenlecleucel reinfusjon hos barn, ungdom og unge voksne med akutt lymfoblastisk leukemi etter tap av persistens (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) er en anti-CD19 autolog Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celleterapi, som har vist dramatiske tidlige resultater i avanserte ALLs. Tidlig tap av B-celleaplasi (gjenoppretting av B-celler i marg/perifert blod innen 6 måneder etter infusjon), en markør for tap eller ikke-funksjonalitet til CAR T-cellene, er assosiert med en svært høy risiko for tilbakefall . En reinfusjon av CTL019, selv etter Fludarabin-Cyclophosphamid-rekondisjonering, klarer ofte ikke å indusere ytterligere ekspansjon som observert i UPENN-studier og i Robert Debré-sykehusets erfaring.
Ikke-persistens av CAR T-celler kan skyldes immun-mediert avvisning eller miljø-mediert undertrykkelse av deres vekst. Bevis for økt PD-1-ekspresjon i CAR T-celler mellom infusjon og toppekspansjon er vist i kliniske prøver.
Prekliniske data og få kliniske data støtter PD-1-PD-L1-blokkeringens rolle i å forbedre effektiviteten av CAR T-celleterapi.
Målet med denne fase I/II-studien er å bestemme sikkerheten, effekten og gjennomførbarheten av Nivolumab (Opdivo®) - en anti-PD1-behandling - kombinert med tisagenlecleucel i en kohort av residiverende eller refraktære B-ALL-pasienter i alderen 1-25 år. år gammel, tidligere behandlet med tisagenlecleucel (Kymriah®), med påvist tidlig tap av B-celleaplasi (innen 6 måneder), en surrogatmarkør for tap av CAR T-celler eller deres ikke-funksjonalitet.
Mer spesifikt er hovedmålene:
• I kohort 1 som inkluderer pasienter med en MRD-negativ sykdomsstatus kombinert med et tidlig tap (innen 6 måneder) av B-celleaplasi:
For å bestemme den optimale starttiden for Nivolumab (Opdivo®) når det gjelder sikkerhet og effekt blant 4 kandidattidspunkter (dag 14, dag 11, dag 5 og dag - 1).
• I kohort 2 som inkluderer residivpasienter med et tidlig tap (innen 6 måneder) av B-celleaplasi:
Å estimere gjennomførbarheten når det gjelder sikkerhet og effekt av en veldig tidlig start av nivolumab (dag-1), før reinfusjon av tisagenlecleucel
Studieoversikt
Status
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Andre Baruchel, Pr
- Telefonnummer: +331 40 03 53 88
- E-post: andre.baruchel@aphp.fr
Studer Kontakt Backup
- Navn: Jérôme Lambert, Pr
- Telefonnummer: +33142499742
- E-post: jerome.lambert@u-paris.fr
Studiesteder
-
-
-
Bordeaux, Frankrike
- Rekruttering
- Chru Bordeaux
-
Ta kontakt med:
- Marie Angoso
-
Lille, Frankrike
- Rekruttering
- Chru Lille
-
Ta kontakt med:
- Brigitte Nelken
-
Lyon, Frankrike
- Rekruttering
- HCL
-
Ta kontakt med:
- Solene Remy
-
Lyon, Frankrike
- Rekruttering
- HCL - Lyon Sud
-
Ta kontakt med:
- Marie Balsat
-
Marseille, Frankrike
- Rekruttering
- Hôpital pour enfants - La Timone
-
Ta kontakt med:
- Michel Gerard
-
Montpellier, Frankrike
- Rekruttering
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
-
Ta kontakt med:
- Anne Sirvent
-
Nancy, Frankrike
- Rekruttering
- Chu Nancy
-
Ta kontakt med:
- Cécile Pochon
-
Nantes, Frankrike
- Rekruttering
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
-
Ta kontakt med:
- Fanny Rialland
-
Paris, Frankrike
- Rekruttering
- Robert Debre Hospital
-
Ta kontakt med:
- André Baruchel
-
Paris, Frankrike
- Rekruttering
- Saint Louis Hospital
-
Ta kontakt med:
- Nicolas Boissel
-
Rouen, Frankrike
- Rekruttering
- CHU Rouen
-
Ta kontakt med:
- Nimrod Buchbinder
-
Strasbourg, Frankrike
- Rekruttering
- CHRU Strasbourg
-
Ta kontakt med:
- Catherine Paillard
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter i alderen 1 til 25 år (pediatriske og unge voksne) med en historie med CD19+ residiverende eller refraktær B-ALL (alle tilbakefall etter HSCT, 2. tilbakefall eller senere, refraktær ALL).
- Pasienten må ha et ekstra tisagenlecleucel (Kymriah ®) produkt tilgjengelig
- Kohort 1: tidligere behandlet med tisagenlecleucel (Kymriah ®), og som viser et tidlig tap av B-celleaplasi definert av B-lymfocytter i blod < 10 /mm3 og/eller < 3 % av totale lymfocytter (< 6 måneder etter infusjon) mens de fortsatt er å være i CR med uoppdagbar MRD
- Kohort 2: tidligere behandlet med tisagenlecleucel (Kymriah ®), som viser et tap av B-celleaplasi definert av B-lymfocytter i blod < 10 /mm3 og/eller < 3 % av totale lymfocytter og en CD19+ ALL påvisbar sykdom i margen og/ eller blod
- Forventet levealder > 12 uker.
- Karnofsky (alder > 16) Lansky (alder < 16) > 70 ved screening.
- Ingen organdysfunksjon
- Som har signert et informert samtykke
- Tilknytning til trygd eller helseforsikring (som mottaker eller mottaker)
Ekskluderingskriterier:
- Pasienten har mottatt intervenerende behandling for leukemi etter første tisagenlecleucel-infusjon (kjemoterapi, anti-leukemisk immunterapi, ITK, allogen HSCT).
- Pasienten har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene.
- Pasienten har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
- Pasienten har en historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroid eller har nåværende pneumonitt.
- Hadde tidligere fått behandling med et anti-PD1-, Anti-PDL1- eller anti-PDL2-middel.
- Pasienten har overfølsomhet overfor pembrolizumab/nivolumab eller ett av hjelpestoffene
- Pasienten har fått en levende vaksineinjeksjon innen 45 dager etter planlagt oppstart av studiebehandlingen.
- Pasienter med samtidige genetiske syndromer assosiert med benmargssvikttilstander: slik som pasienter med Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Shwachman-syndrom eller et annet kjent benmargssviktsyndrom. Pasienter med Downs syndrom vil ikke bli ekskludert.
- Pasienter med Burkitts lymfom/leukemi
- Tidligere malignitet, unntatt karsinom in situ i huden eller livmorhalsen behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom.
- Tidligere behandling med et hvilket som helst genterapiprodukt unntatt første tisagenlecleucel (Kymriah ®) injeksjon.
- Tidligere behandling med en hvilken som helst anti-CD19/anti-CD3-behandling, eller annen anti-CD19-behandling, bortsett fra pasienter som er forhåndsbehandlet med blinatumomab og/eller tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Tidligere anti-kreft monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiestart.
- Tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ Grade1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.
- Aktiv eller latent hepatitt B eller aktiv hepatitt C (test innen 8 uker etter screening), eller enhver ukontrollert infeksjon ved screening.
- Human immunsviktvirus (HIV) positiv test innen 8 uker etter screening.
- Tilstedeværelse av grad 2 til 4 akutt eller omfattende kronisk GVHD.
- Aktiv CNS-involvering ved malignitet, definert som CNS-3 i henhold til NCCN-retningslinjene. Merk: Pasienter med en historie med CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert.
- Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon ved Screening.
Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:
- Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom
- in situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studien.
- En primær malignitet fullstendig reseksjonert og i CR i ≥ 5 år
- Gravide eller ammende kvinner (kvinnelige studiedeltakere med reproduksjonspotensial må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført innen 48 timer før infusjon)
- Pasient med overfølsomhet overfor Fludarabin og/eller cyklofosfamid og/eller tisagenlecleucel og/eller nivolumab eller ett av deres hjelpestoffer.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Pasienter med MRD negativ sykdomsstatus: Tid til hendelse kontinuerlig revurderingsmetode (TITE-CRM)
|
Pasienter inkludert får først en lymfodepleterende kjemoterapi med Fludarabin/Cyclofosfamid. tisagenlecleucel-infusjon bør deretter administreres 2 til 14 dager etter fullført kjemoterapi. Nivolumab (Opdivo®) gis intravenøst med 3 mg/kg annenhver uke. Det vil inkludere pasienter med MRD negativ sykdomsstatus.
Nivolumab vil gis inntil 12 måneder etter tisagenlecleucel-infusjon i tilfelle respons. |
|
Eksperimentell: For tilbakefallspasienter
|
Det vil omfatte pasienter med tilbakefall. Pasienter inkludert får først en lymfodepleterende kjemoterapi med Fludarabin/Cyclofosfamid. tisagenlecleucel-infusjon bør deretter administreres 2 til 14 dager etter fullført kjemoterapi. Nivolumab (Opdivo®) gis intravenøst med 3 mg/kg annenhver uke. -nivolumab starter på dag -1. Nivolumab vil gis inntil 12 måneder etter tisagenlecleucel-infusjon i tilfelle respons. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel pasienter med begrensende toksisitet
Tidsramme: på dag 28
|
Begrensende toksisitet er definert av forekomsten av begge - Relatert til CAR-T-celleinfusjon: CRS eller aGVH: begrensende toksisitet vil bli definert som toksisitet ≥ 4 ICAN: begrensende toksisitet vil bli definert som toksisitet ≥ 3 (unntatt grad 3 anfall, dvs. fokalt, generalisert anfall som løser seg raskt) - Relatert til nivolumab: immunrelatert myokarditt, pneumonitt, encefalitt: begrensende toksisitet vil bli definert som toksisitet ≥ 4 |
på dag 28
|
|
Effekt vurdert ved minimal restsykdom (MRD) negativ Fullstendig remisjon (CR) og B-celleaplasi.
Tidsramme: ved 3 måneder
|
MRD negativ CR er definert av uoppdagbar sykdom ved en sensitivitetsterskel på 10-4. B-celleaplasi er definert av B-lymfocytter i blod < 10 /mm3 og/eller < 3 % av totale lymfocytter
|
ved 3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Forekomst av B-celleaplasi
Tidsramme: ved 6 måneder
|
ved 6 måneder
|
|
Økning av B-celleaplasivarighet sammenlignet med den forrige observerte
Tidsramme: opptil 24 måneder
|
opptil 24 måneder
|
|
Andel pasienter med best respons
Tidsramme: opptil tre måneder
|
opptil tre måneder
|
|
Andel pasienter med fullstendig remisjon
Tidsramme: ved 1 måned
|
ved 1 måned
|
|
Andel pasienter med fullstendig remisjon
Tidsramme: ved 3 måneder
|
ved 3 måneder
|
|
Andel pasienter med fullstendig remisjon
Tidsramme: ved 6 måneder
|
ved 6 måneder
|
|
Andel pasienter med fullstendig remisjon
Tidsramme: ved 12 måneder
|
ved 12 måneder
|
|
Andel pasienter med Minimal restsykdom
Tidsramme: ved 1 måned
|
ved 1 måned
|
|
Andel pasienter med Minimal restsykdom
Tidsramme: ved 3 måneder
|
ved 3 måneder
|
|
Andel pasienter med Minimal restsykdom
Tidsramme: ved 6 måneder
|
ved 6 måneder
|
|
Andel pasienter med Minimal restsykdom
Tidsramme: ved 12 måneder
|
ved 12 måneder
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: på ett år
|
på ett år
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: ved 2 år
|
ved 2 år
|
|
Event Free Survival (EFS)
Tidsramme: ved 1 år
|
ved 1 år
|
|
Event Free Survival (EFS)
Tidsramme: ved 2 år
|
ved 2 år
|
|
Forekomst av uønskede hendelser av grad 3
Tidsramme: opptil 2 år
|
opptil 2 år
|
|
Forekomst av grad 3, 4 eller 5 nivolumab-relaterte bivirkninger
Tidsramme: opptil 2 år
|
opptil 2 år
|
|
Forekomst av GVHD
Tidsramme: opptil ett år
|
opptil ett år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Hematologiske sykdommer
- Leukemi
- Forløpercelle lymfoblastisk leukemi-lymfom
- Leukemi, lymfoid
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Immune Checkpoint-hemmere
- Nivolumab
Andre studie-ID-numre
- APHP200132
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .