Combinação de um anticorpo anti-PD1 com reinfusão de Tisagenlecleucel em crianças, adolescentes e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda após perda de persistência (CAPTiRALL)
Tisagenlecleucel (CTL019) é uma terapia de células T anti-CD19 autóloga Quimeric Antigen Receptor (CAR), que mostrou resultados iniciais dramáticos em ALLs avançadas. A perda precoce de aplasia de células B (recuperação de células B na medula/sangue periférico dentro de 6 meses após a infusão), um marcador da perda ou não funcionalidade das células CAR T, está associada a um risco muito alto de recaída . Uma reinfusão de CTL019, mesmo após o recondicionamento com Fludarabina-Ciclofosfamida, frequentemente falha em induzir expansão adicional, conforme observado em estudos da UPENN e na experiência do Robert Debré Hospital.
A não persistência de células CAR T pode ser devida à rejeição mediada pelo sistema imunológico ou à supressão de seu crescimento mediada pelo ambiente. Evidências de aumento da expressão de PD-1 em células CAR T entre a infusão e a expansão de pico foram demonstradas em amostras clínicas.
Dados pré-clínicos e poucos dados clínicos apóiam um papel do bloqueio PD-1-PD-L1 na melhoria da eficácia da terapia com células CAR T.
Os objetivos deste estudo de fase I/II é determinar a segurança, eficácia e viabilidade de Nivolumab (Opdivo®) - um tratamento anti-PD1 - combinado com tisagenlecleucel em uma coorte de pacientes recidivantes ou refratários com LLA B, com idades entre 1 e 25 anos anos de idade, previamente tratados com tisagenlecleucel (Kymriah®), com perda precoce demonstrada de aplasia de células B (dentro de 6 meses), um marcador substituto da perda de células CAR T ou sua não funcionalidade.
Mais especificamente, os principais objetivos são:
• Na coorte 1 que inclui pacientes com estado de doença MRD negativo combinado com uma perda precoce (dentro de 6 meses) de aplasia de células B:
Determinar o tempo ideal de início de Nivolumab (Opdivo®) em termos de segurança e eficácia entre 4 pontos de tempo candidatos (dia 14, dia 11, dia 5 e dia - 1).
• Na coorte 2 que inclui pacientes recidivantes com perda precoce (dentro de 6 meses) de aplasia de células B:
Estimar a viabilidade em termos de segurança e eficácia de um início muito precoce de nivolumab (dia-1), antes da reinfusão de tisagenlecleucel
Visão geral do estudo
Status
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Andre Baruchel, Pr
- Número de telefone: +331 40 03 53 88
- E-mail: andre.baruchel@aphp.fr
Estude backup de contato
- Nome: Jérôme Lambert, Pr
- Número de telefone: +33142499742
- E-mail: jerome.lambert@u-paris.fr
Locais de estudo
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Bordeaux, França
- Recrutamento
- Chru Bordeaux
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Contato:
- Marie Angoso
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Lille, França
- Recrutamento
- Chru Lille
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Contato:
- Brigitte Nelken
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Lyon, França
- Recrutamento
- HCL
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Contato:
- Solene Remy
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Lyon, França
- Recrutamento
- HCL - Lyon Sud
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Contato:
- Marie Balsat
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Marseille, França
- Recrutamento
- Hôpital pour enfants - La Timone
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Contato:
- Michel Gerard
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Montpellier, França
- Recrutamento
- CHU Montpellier - Hôpital Arnaud de Villeneuve
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Contato:
- Anne Sirvent
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Nancy, França
- Recrutamento
- Chu Nancy
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Contato:
- Cécile Pochon
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Nantes, França
- Recrutamento
- CHU Nantes - Hopital Mère-enfants
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Contato:
- Fanny Rialland
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Paris, França
- Recrutamento
- Robert Debre Hospital
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Contato:
- André Baruchel
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Paris, França
- Recrutamento
- Saint Louis Hospital
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Contato:
- Nicolas Boissel
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Rouen, França
- Recrutamento
- CHU Rouen
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Contato:
- Nimrod Buchbinder
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Strasbourg, França
- Recrutamento
- CHRU Strasbourg
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Contato:
- Catherine Paillard
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes de 1 a 25 anos (pediátricos e adultos jovens) com histórico de LLA B recidivante ou refratária CD19+ (qualquer recidiva após TCTH, 2ª recaída ou posterior, LLA refratária).
- O paciente deve ter um segundo produto tisagenlecleucel (Kymriah ®) disponível
- Coorte 1: previamente tratados com tisagenlecleucel (Kymriah ®), e que apresentam perda precoce de aplasia de células B definida por linfócitos B sanguíneos < 10 /mm3 e/ou < 3% dos linfócitos totais (< 6 meses após a infusão) enquanto ainda estar em CR com MRD indetectável
- Coorte 2: previamente tratados com tisagenlecleucel (Kymriah ®), que apresentam perda de aplasia de células B definida por linfócitos B sanguíneos < 10 /mm3 e/ou < 3% dos linfócitos totais e doença detectável de LLA CD19+ na medula e/ ou Sangue
- Expectativa de vida > 12 semanas.
- Karnofsky (idade > 16) Lansky (idade < 16) > 70 na triagem.
- Sem disfunção orgânica
- Que assinaram um consentimento informado
- Filiação à segurança social ou a qualquer seguro de saúde (como beneficiário ou cessionário)
Critério de exclusão:
- O paciente recebeu terapia de intervenção para leucemia após a primeira infusão de tisagenlecleucel (quimioterapia, imunoterapia antileucêmica, ITK, HSCT alogênico).
- O paciente tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.
- O paciente tem histórico conhecido ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
- O paciente tem história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróide ou tem pneumonia atual.
- Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD1, Anti-PDL1 ou anti-PDL2.
- O paciente tem hipersensibilidade ao pembrolizumabe/nivolumabe ou a um de seus excipientes
- O paciente recebeu uma injeção de vacina viva dentro de 45 dias do início planejado da terapia do estudo.
- Pacientes com síndromes genéticas concomitantes associadas a estados de insuficiência da medula óssea: como pacientes com anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea. Pacientes com síndrome de Down não serão excluídos.
- Pacientes com linfoma/leucemia de Burkitt
- Malignidade anterior, exceto carcinoma in situ da pele ou colo do útero tratado com intenção curativa e sem evidência de doença ativa.
- Tratamento prévio com qualquer produto de terapia genética, exceto a primeira injeção de tisagenlecleucel (Kymriah ®).
- Tratamento prévio com qualquer terapia anti-CD19/anti-CD3 ou qualquer outra terapia anti-CD19, exceto para pacientes pré-tratados com blinatumomabe e/ou tisagenlecleucel (Kymriah®)
- Anticorpo monoclonal anti-câncer prévio dentro de 4 semanas antes de iniciar o estudo.
- Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
- Hepatite B ativa ou latente ou hepatite C ativa (teste dentro de 8 semanas após a triagem) ou qualquer infecção não controlada na triagem.
- Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) dentro de 8 semanas após a triagem.
- Presença de DECH crônica aguda ou extensa de grau 2 a 4.
- Envolvimento ativo do SNC por malignidade, definido como CNS-3 pelas diretrizes da NCCN. Observação: Pacientes com histórico de doença do SNC que foram tratados com eficácia serão elegíveis.
- Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda descontrolada com risco de vida na Triagem.
Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:
- Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado
- carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo.
- Uma malignidade primária completamente ressecada e em RC por ≥ 5 anos
- Mulheres grávidas ou lactantes (participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 48 horas antes da infusão)
- Doente com hipersensibilidade à Fludarabina e/ou ciclofosfamida e/ou tisagenlecleucel e/ou nivolumab ou um dos seus excipientes.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Pacientes com status de doença MRD negativo: Método de Reavaliação Contínua do Tempo até o Evento (TITE-CRM)
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Os pacientes incluídos recebem primeiro uma quimioterapia depletora de linfócitos por Fludarabina/Ciclofosfamida. A infusão de tisagenlecleucel deve então ser administrada 2 a 14 dias após o término da quimioterapia. Nivolumab (Opdivo®) será administrado por via intravenosa a 3mg/kg a cada 2 semanas. Incluirá pacientes com estado de doença MRD negativo.
Nivolumab será administrado até 12 meses após a infusão de tisagenlecleucel em caso de resposta. |
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Experimental: Para pacientes recidivantes
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Incluirá pacientes recaídos. Os pacientes incluídos recebem primeiro uma quimioterapia depletora de linfócitos por Fludarabina/Ciclofosfamida. A infusão de tisagenlecleucel deve então ser administrada 2 a 14 dias após o término da quimioterapia. Nivolumab (Opdivo®) será administrado por via intravenosa a 3mg/kg a cada 2 semanas. -nivolumabe começando no dia -1. Nivolumab será administrado até 12 meses após a infusão de tisagenlecleucel em caso de resposta. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção de pacientes com toxicidades limitantes
Prazo: no dia 28
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Toxicidades limitantes são definidas pela ocorrência de - Relacionado à infusão de células CAR-T: CRS ou aGVH: toxicidade limitante será definida como toxicidade ≥ 4 ICANs: toxicidade limitante será definida como toxicidade ≥ 3 (exceto convulsão de grau 3, ou seja, convulsão focal e generalizada que se resolve rapidamente) - Relacionado com nivolumab: miocardite, pneumonite, encefalite relacionada com o sistema imunitário: a toxicidade limitante será definida como toxicidade ≥ 4 |
no dia 28
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Eficácia avaliada por doença residual mínima (MRD) negativa Remissão completa (CR) e aplasia de células B.
Prazo: aos 3 meses
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CR negativa para MRD é definida por doença indetectável em um limiar de sensibilidade de 10-4 aplasia de células B é definida por linfócitos B no sangue < 10 /mm3 e/ou < 3% do total de linfócitos
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aos 3 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Incidência de aplasia de células B
Prazo: aos 6 meses
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aos 6 meses
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Aumento da duração da aplasia de células B em comparação com o anterior observado
Prazo: até 24 meses
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até 24 meses
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Proporção de pacientes com melhor resposta à doença
Prazo: até três meses
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até três meses
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Proporção de pacientes com remissão completa
Prazo: com 1 mês
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com 1 mês
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Proporção de pacientes com remissão completa
Prazo: aos 3 meses
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aos 3 meses
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Proporção de pacientes com remissão completa
Prazo: aos 6 meses
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aos 6 meses
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Proporção de pacientes com remissão completa
Prazo: aos 12 meses
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aos 12 meses
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Proporção de pacientes com doença residual mínima
Prazo: com 1 mês
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com 1 mês
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Proporção de pacientes com doença residual mínima
Prazo: aos 3 meses
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aos 3 meses
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Proporção de pacientes com doença residual mínima
Prazo: aos 6 meses
|
aos 6 meses
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Proporção de pacientes com doença residual mínima
Prazo: aos 12 meses
|
aos 12 meses
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Sobrevida geral
Prazo: em um ano
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em um ano
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Sobrevida geral
Prazo: aos 2 anos
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aos 2 anos
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Sobrevivência Livre de Eventos (EFS)
Prazo: com 1 ano
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com 1 ano
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Sobrevivência Livre de Eventos (EFS)
Prazo: aos 2 anos
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aos 2 anos
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Incidência de eventos adversos de Grau 3
Prazo: até 2 anos
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até 2 anos
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Incidência de eventos adversos relacionados ao nivolumabe de grau 3, 4 ou 5
Prazo: até 2 anos
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até 2 anos
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Incidência de GVHD
Prazo: Até um ano
|
Até um ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Doenças Hematológicas
- Leucemia
- Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
- Leucemia Linfóide
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Nivolumabe
Outros números de identificação do estudo
- APHP200132
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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