早孕不全流产药物治疗后放置宫内节育器的理想时机 (PAIC)

研究理由：

妊娠早期药物流产管理后的早期 IUC 插入利用了在资源匮乏环境中利用有限人力资源的机会。 先前的研究表明，与医疗 PAC 后 2-4 周之间的标准插入相比，早期 IUC 的持续率和患者满意度更高。 也不需要像标准 IUC 那样使用早期 IUC 进行备用避孕。

目的：比较早孕不全流产后接受 mPAC 治疗的妇女在早期 IUC 和标准 IUD 置入之间六个月时的排出率和延续率。

零假设：在 7.5% 的非劣效性界值内，早期植入 IUC 的排出率和持续使用率高于药物治疗后 6 个月早孕不全流产女性的标准植入率。

备选假设：在 6 个月时早孕不全流产的女性中，在 7.5% 的非劣效性范围内，早期插入 IUC 与医疗管理后的标准插入具有相似的排出率和继续使用率。

样本量和计算的功效：假设两组中的“成功”率为 95%（未排出宫内节育器），功效为 90%，α 为 0.05，研究人员需要在每组中随机分配 905 名女性。

计算整群随机抽样的样本量，在 Adams 的荟萃分析中，观察到 ICC 中位数为 0.005。 考虑到 1770 的样本量计算，对于 15 个簇（单位），平均簇大小 = 1770/15 = 118 应用公式，调查人员得到 DE = 1.585 总样本量 = 1770 * 1.585 = 1805 调整 15% 的损失以跟进得到总样本量 2076

6 个月继续率的样本量估计：

Shimoni 报告称，早期插入和标准插入的六个月利用率分别为 69% 和 60%。

基于 7.5% 的非劣效性界值，需要 497 个样本量。 对于 15 个簇（单位），平均簇大小 = 994/15 = 66 应用公式，DE = 1.585 总体样本量 = 994 * 1.585 = 1575 选择更大的样本量和 15% 的损失进行跟进，这在流产研究中很常见。 因此，调查人员将随机抽取 2,076 名女性。

随机化：随机化序列将使用 STATA 12 软件包以 1:1 的分配比例生成，使用 4 的排列块大小，随机变化。 随机化将由生物统计学家执行，他将保留在随机化列表中。 这个过程将在研究开始之前完成。 研究人员和研究助理将无法访问随机列表。

分配隐藏：将使用由未参与试验的工作人员准备的按顺序编号、相同、不透明、密封的信封，以向临床医生、研究人员和参与者隐藏预先指定的宫内避孕分配。 筛选后，有资格接受 IUC 的女性将被随机分配，由与确保分配的团队不同的团队接受 IUC 的早期或标准插入。

盲法：该研究将采用开放标签设计。 研究设计的选择：该研究将是一项非劣效性试验。 入组：在最初的门诊咨询时，将邀请所有使用米索前列醇进行医学管理的早孕不完全流产的女性参与研究。 这些女性将收到有关该研究的详细口头和书面信息。 在随机化和任何其他研究相关活动之前，主治医师和女性将签署知情同意书。

分配和治疗：指定的研究护士和医生将负责在门诊招募和检查研究参与者。 然后，符合条件的女性将被随机分配到： 第 1 组；早期插入或第 2 组；标准插入。

女性可以自由选择 Cu-IUD（Nova T，Bayer AG，德国柏林）和 LNG-IUS（Mirena H，Bayer AG，柏林，德国）。

医疗 PAC 将根据循证指南进行。 经病史采集和临床检查诊断为早孕不全流产的妇女将单次舌下含服米索前列醇 400 微克。 在此之前，连续三天每 8 小时服用两片布洛芬 200 毫克片剂，连续三天口服两片扑热息痛 500 毫克片剂。 需要时将提供额外的镇痛剂。 作为流产后子宫内膜炎的预防措施，将向所有参与者给予两片甲硝唑 200 毫克片剂，每 8 小时口服一次，持续五天，以及一片多西环素 100 毫克片剂，每天两次，持续五天。

程序：女性将处于仰卧位，双腿放在马镫上。 将窥器插入阴道，并将牵拉器放在子宫颈上以拉直子宫。 当认为合适时，将在子宫内插入一个声音以测量到子宫底的长度，然后将 IUC 放置在子宫底。 线将被切割成 3 厘米长。

跟进：将对所有参与者进行至少一年的跟进。 后续访问将安排在 IUC 植入后的两周、三个月、六个月和十二个月。 在每次预定的访问中，参与者将进行标准化的病史和体格检查。 如果参与者在两周内错过预定的访问，将通过电话联系她，提醒她错过访问并重新安排她的约会。 将对失访的参与者进行家访。 每次就诊时，将对女性进行临床评估，以确定是否可能发展为 PID。 他们将被问及并发症的发展情况以及他们是否从其他来源接受过任何药物治疗。 将确定有关宫内节育器取出、宫内节育器排出、月经大量或延长的月经出血或错过月经以及与黄体酮相关的激素副作用的信息。 将要求女性在所有后续访问中记录月经变化。

分析计划：将评估早期插入组与标准插入组之间的自变量以确定它们是否相似。 该数据库将包含有关人口统计变量的信息，这些变量将由 Mann Whitney U 检验进行分析。 作为时间函数的驱逐将使用 Cox 回归分析进行分析，并通过 Kaplan Meier 曲线可视化。 此外，多变量回归探索参数对结果测量的影响以及各种协变量与主要和次要结果之间的相互作用，将使用二分参数的逻辑回归分析和连续参数的二分法后进行。 将执行意向治疗分析以及协议分析。

参与者保留在研究中：研究团队将确保参与者全面了解后续计划。 将始终使用电话和短信在参与者预定访问前至少 72 小时提醒参与者。 每次随访时，所有研究参与者都将获得交通报销。 每周 24 小时内将向所有参与者提供随时可用的研究护士联系方式，以解决他们在研究干预或过程中遇到的任何问题。 如果参与者在每次尝试让他们回来失败一个月后仍未能履行预约，则参与者将被视为失访。

数据安全：所有数据库只能由直接参与研究的人员访问。 同意书和问卷将分别保存在可上锁的研究办公室。 最终报告中不会指明研究参与者的姓名。

数据监控：由药剂师、妇科医生、社会工作者和 IRB 的一名成员组成的多学科委员会将组成数据安全和监控委员会 (DSMB)。 该委员会将向由博士委员会组成的指导委员会报告。 为避免利益冲突，DSMB 将没有资助者或任何成员参与研究的实施。 他们将获得研究结果，并将向指导委员会报告中期分析结果，并提出是否停止或继续研究的建议。

试验审计：将成立一个研究专家委员会来监督数据控制过程。 该委员会将与监督员、试验协调员和调查员合作。 监督员还将与协调员合作，确保所有必需的文件，如 IRB 许可和通信表格、病例报告表、患者同意书、研究协议、不良事件表格、研究协议、机构许可表和所有源文件，如患者图表被归档在活页夹中，可以在需要时轻松检索。 监督员将至少在访问前两周通知团队，以确保及时做好准备。

协议的修改：如果对研究目标、主要管理变更、样本量、潜在利益或安全问题进行任何修改，研究首席研究员将通知 IRB。 不影响研究运行的管理变更等小修正案也将由指导委员会酌情作为 IRB 的备忘录进行传达。

保密性：所有与研究相关的信息都将安全地保存在研究地点。 患者档案和记录将保存在可上锁的舱室中，访问受限。 只有指导委员会和 DSMB 才能完全访问这些信息。 患者标识符永远不会与研究结果一起保存，以确保研究的机密性。

停止规则：当招募了 50% 的女性时，将对结果进行中期分析。 如果驱逐率超过 20%，研究将停止。 正如 Korn 所建议的那样，当风险比等于或超过我们研究的预选非劣效性界值（招募 50% 时为 7.5%）时，DSMB 将停止研究。

不良事件：在我们的研究中，不考虑研究参与者可能存在的因果关系，任何不良的医疗事件都将被定义为不良事件。 从参与者签署同意书到出院，所有不良事件都将被记录下来。

所有严重不良事件将在七个工作日内报告给 IRB。 在不良事件发生后的 24 小时内，研究人员将着手根据同意过程或协议中的文件与流产后宫内节育器确定事件之间的关系，无论是无法解释的还是意外的。

子宫穿孔、人工流产后放置宫内节育器后需要剖腹探查、严重出血后需要输血、住院时间超过 72 小时、放置宫内节育器后发生过敏反应、危及生命的败血症或死亡将被视为严重不良事件。 不同设施的护理团队将根据标准操作程序立即管理出现不良事件的参与者。

质量控制：首席研究员将进行为期一个月的试运行，以预先测试所有研究仪器，在开始数据收集之前简化注册、分配和跟进卫生机构的过程。 所有参与研究的研究助理将在研究前接受研究行为培训。 将成立一个协调小组来监督研究并提供支持。 将每天检查所有填写或记录的数据的完整性。 将成立一个数据安全监测委员会，以监测 RCT 实施期间的患者安全。