Ideální načasování zavedení nitroděložní antikoncepce po lékařském zvládnutí neúplného potratu v prvním trimestru (PAIC)

Zdůvodnění pro studium:

Časné zavádění IUC po prvním trimestru lékařského potratového managementu využívá příležitosti využít omezené lidské zdroje v prostředí s nízkými zdroji. Předchozí studie ukázaly vyšší míru pokračování a spokojenost pacientů s časnou IUC než se standardním zavedením mezi 2-4 týdny po lékařském PAC. Také není potřeba záložní antikoncepce s časnou IUC, jak je implementována pro standardní IUC.

Cíl: Porovnat míru vypuzení a míru pokračování po šesti měsících mezi časnou IUC a standardním zavedením IUD u žen léčených pomocí mPAC po nedokončeném potratu v prvním trimestru.

Nulová hypotéza: Časné zavedení IUC má vyšší míru vypuzení a pokračujícího užívání než standardní zavedení po lékařské péči u žen s nedokončeným potratem v prvním trimestru po šesti měsících v rámci non-inferiority 7,5 %.

Alternativní hypotéza: Časné zavedení IUC má podobnou míru vypuzení a pokračování v užívání jako standardní zavedení po lékařské péči u žen s neúplným potratem v prvním trimestru po šesti měsících v rámci non-inferiority rozpětí 7,5 %.

Velikost vzorku a vypočtená síla: S předpokládanou 95% „úspěšností“ (nevypudená IUD) v obou skupinách se silou 90 procent a hodnotou alfa 0,05 by výzkumníci museli randomizovat 905 žen v každé skupině.

Výpočet velikosti vzorku pro klastrové randomizované vzorkování. V metaanalýze od Adamse byl pozorován medián ICC na 0,005. Vezmeme-li v úvahu výpočet velikosti vzorku 1770, pro 15 shluků (jednotek), průměrná velikost shluku = 1770/15 = 118 Při použití vzorce dostanou vyšetřovatelé DE = 1,585 Celková velikost vzorku = 1770 * 1,585 = 1805 Po úpravě o 15% ztrátu při sledování získáme celkovou velikost vzorku 2076

Odhad velikosti vzorku pro míru pokračování po 6 měsících:

Shimoni uvedlo šestiměsíční využití na 69 % a 60 % u časných a standardních vložení.

Na základě rozpětí neméněcennosti 7,5 % je potřeba velikost vzorku 497. Pro 15 shluků (jednotek), průměrná velikost shluků = 994/15 = 66 Při použití vzorce, DE = 1,585 Celková velikost vzorku = 994 * 1,585 = 1575 Výběr větší velikosti vzorku a 15procentní ztráta pro sledování, což je běžně vidět ve studiích o potratech. Vyšetřovatelé tak randomizují 2 076 žen.

Randomizace: Randomizační sekvence bude generována pomocí softwarového balíku STATA 12 v poměru alokace 1:1 s použitím permutované velikosti bloku 4, která se bude náhodně měnit. Randomizaci provede biostatistik, který zůstane na randomizačním seznamu. Tento proces bude dokončen před zahájením studie. Vyšetřovatelé a výzkumní asistenti nebudou mít přístup k randomizačnímu seznamu.

Utajení přidělení: Budou použity sekvenčně očíslované, identické, neprůhledné, zapečetěné obálky připravené personálem, který se jinak nezapojil do studie, aby se skrylo předem specifikované přidělení nitroděložní antikoncepce před klinickými lékaři, výzkumným personálem a účastníky. Po screeningu budou ženy, které budou způsobilé pro IUC, randomizovány k časnému nebo standardnímu zavedení IUC jiným týmem, než který zajistil přidělení.

Zaslepení: Studie bude mít otevřený design. Volba designu studie: Studie bude non-inferiority trial. Zařazení: Všechny ženy s neúplným potratem v prvním trimestru medikamentózně zvládnutým misoprostolem budou pozvány k zařazení do studie na úvodní ambulantní konzultaci. Ženy obdrží podrobné ústní a písemné informace týkající se studie. Informovaný souhlas podepíše ošetřující lékař a žena před randomizací a jakoukoli další činností související se studií.

Alokace a léčba: Určené studijní sestry a lékaři budou zodpovědní za nábor a vyšetření účastníků studie na ambulanci. Způsobilé ženy budou poté náhodně rozděleny do: skupiny 1; časné vložení nebo skupina 2; standardní vložení.

Ženy se budou moci svobodně rozhodnout mezi Cu-IUD (Nova T, Bayer AG, Berlín, Německo) a LNG-IUS (Mirena H, Bayer AG, Berlín, Německo).

Lékařské PAC bude provedeno podle pokynů založených na důkazech. Ženám s neúplným potratem v prvním trimestru diagnostikovaným při odběru anamnézy a klinickém vyšetření bude podán Misoprostol 400 mcg sublingválně v jedné dávce. Předtím se budou užívat dvě tablety Ibuprofenu 200 mg každých 8 hodin po dobu tří dnů a dvě tablety Paracetamol 500 mg perorálně po dobu tří dnů. V případě potřeby budou k dispozici další analgezie. Jako profylaxe proti postabortivní endometritidě budou všem účastníkům podávány dvě tablety Metronidazolu 200 mg perorálně každých 8 hodin po dobu pěti dnů a jedna tableta Doxycycline 100 mg dvakrát denně po dobu pěti dnů.

Postup: Žena bude v poloze na zádech s nohama ve třmenech. Do pochvy se zavede zrcátko a na děložní hrdlo se umístí tenakulum, aby se děloha narovnala. Když to bude považováno za vhodné, do dělohy se zavede zvuk, aby se změřila délka očního pozadí, a poté se IUC umístí do očního pozadí dělohy. Nitě se odstřihnou na délku 3 centimetry.

Následné sledování: Všichni účastníci budou sledováni po dobu nejméně jednoho roku. Následné návštěvy budou naplánovány na dva týdny, tři, šest a dvanáct měsíců po vložení IUC. Při každé plánované návštěvě účastníci podstoupí standardizovanou anamnézu a fyzikální vyšetření. Zmešká-li účastnice plánovanou návštěvu do dvou týdnů, bude telefonicky kontaktována, připomenutí zmeškané návštěvy a uskutečnění nového termínu. Pro účastníky, kteří nebudou moci sledovat, budou provedeny domácí návštěvy. Při každé návštěvě budou ženy klinicky vyšetřeny na možný rozvoj PID. Budou dotázáni na vývoj komplikací a zda dostali nějaké léky z jiných zdrojů. Budou zjištěny informace o odstranění nitroděložního tělíska, vypuzení nitroděložního tělíska, silném nebo prodlouženém menstruačním krvácení nebo vynechání menstruace a hormonálních vedlejších účincích souvisejících s progesteronem. Ženy budou požádány, aby si zaznamenávaly změny menstruace při všech následných návštěvách.

Plán analýzy: Nezávislé proměnné mezi skupinami raného vs. standardního vložení budou hodnoceny, aby se určilo, zda jsou podobné. Databáze bude obsahovat informace o demografických proměnných, které budou analyzovány Mann Whitney U-testem. Expulze jako funkce času bude analyzována pomocí Coxovy regresní analýzy a vizualizována pomocí Kaplan Meierových křivek. Kromě toho budou pomocí logistické regresní analýzy pro dichotomické parametry a po dichotomizaci spojitých parametrů provedeny vícerozměrné regrese, které zkoumají vliv parametrů na míry výsledků a interakce mezi různými proměnnými a primárními a sekundárními výsledky. Bude provedena záměrná analýza a analýza podle protokolu.

Udržení účastníka ve studii: Výzkumný tým zajistí, aby byli účastníci komplexně informováni o harmonogramu sledování. Účastníkům bude vždy minimálně 72 hodin před plánovanými návštěvami připomenut telefonický hovor a textová zpráva. Náhrada dopravy bude poskytnuta všem účastníkům studie při každé následné návštěvě. Všem účastníkům bude během 24 hodin každý týden nabídnut snadno dostupný kontakt na studijní sestru, aby mohli řešit jakékoli problémy, které budou mít se studijní intervencí nebo procesem. Účastník bude považován za ztrátu pro sledování, pokud nedodrží své schůzky po jednom měsíci od každého neúspěšného pokusu o jejich návrat.

Zabezpečení dat: Ke všem databázím budou mít přístup pouze pracovníci přímo zapojení do studie. Souhlasy a dotazníky budou uloženy odděleně v uzamykatelné badatelně. Účastníci studie nebudou v závěrečné zprávě uvedeni jménem.

Monitoring dat: Multidisciplinární komise složená z lékárníka, gynekologa, sociálního pracovníka a jednoho člena IRB vytvoří Radu pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB). Tato komise bude podléhat řídící komisi, která se bude skládat z Doktorské komise. Aby se předešlo střetu zájmů, DSMB nebude mít žádné sponzory ani žádného z členů zapojených do realizace výzkumu. Budou mít přístup k výsledkům studie a budou podávat zprávy řídícímu výboru, výsledky průběžných analýz s doporučeními, zda studii zastavit nebo v ní pokračovat.

Zkušební audit: Bude ustaven výbor odborníků ve studii, který bude dohlížet na proces kontroly dat. Tento výbor bude spolupracovat s pozorovateli, koordinátory hodnocení a vyšetřovateli. Monitorující budou také spolupracovat s koordinátory, aby zajistili, že všechny požadované dokumenty, jako jsou formuláře povolení IRB a korespondence, formuláře kazuistik, formuláře souhlasu pacienta, dohody o studii, formuláře o nežádoucích příhodách, protokoly studie, formuláře povolení instituce a všechny zdrojové dokumenty, jako jsou tabulky pacientů jsou uloženy v pořadači, který lze v případě potřeby snadno vyhledat. Inspektoři budou informovat týmy nejméně čtrnáct dní před jejich návštěvou, aby zajistili včasné přípravy.

Úpravy v protokolu: V případě jakýchkoli změn v cílech studie, velkých administrativních změnách, velikosti vzorku, potenciálních přínosech nebo bezpečnostních obavách budou IRB informováni hlavním řešitelem studie. Drobné pozměňovací návrhy, jako jsou změny v administrativě, které neovlivní průběh studie, budou také sděleny podle uvážení řídícího výboru jako memorandum IRB.

Důvěrnost: Všechny informace týkající se studie budou bezpečně uchovávány na místech studie. Soubory a záznamy pacientů budou uchovávány v uzamykatelných kabinách s omezeným přístupem. Plný přístup k informacím bude mít pouze řídící výbor a DSMB. Identifikátory pacientů nebudou nikdy uchovávány s výsledky studie, aby byla zajištěna důvěrnost studie.

Pravidla zastavení: Průběžná analýza výsledků bude provedena, jakmile bude přijato 50 procent žen. Pokud míra vyhoštění přesáhne 20 procent, studie bude zastavena. Jak doporučuje Korn, když se poměr rizika rovná nebo překračuje předem zvolenou hranici non-inferiority pro naši studii 7,5 % při 50% náboru, DSMB studii zastaví.

Nežádoucí příhody: Jakákoli nežádoucí příhoda bez ohledu na možnou kauzalitu u účastníka studie v naší studii bude definována jako nežádoucí příhoda. Všechny nežádoucí příhody budou zaznamenávány od okamžiku, kdy účastníci podepíší souhlas s propuštěním z nemocnice.

Všechny závažné nežádoucí příhody budou do sedmi pracovních dnů hlášeny IRB. Do 24 hodin od výskytu nežádoucích příhod se vyšetřovatelé zaměří na zjištění vztahu mezi událostmi, ať už nevysvětlenými nebo neočekávanými, na základě dokumentace v procesu souhlasu nebo protokolu a pointerrupčních nitroděložních tělísek.

Perforace dělohy, potřeba explorativní laparotomie po zavedení nitroděložního tělíska po potratu, potřeba krevní transfuze po těžkém krvácení, hospitalizace delší než 72 hodin, anafylaktická reakce po zavedení IUD, život ohrožující sepse nebo úmrtí budou považovány za závažné nežádoucí příhody. Účastníci s nežádoucími účinky budou okamžitě ošetřeni týmy péče v různých zařízeních podle standardních operačních postupů.

Kontrola kvality: Hlavní zkoušející provede zkušební provoz po dobu jednoho měsíce, aby předem otestoval všechny studijní nástroje, zefektivnil proces zápisu, přidělování a sledování ve zdravotnických zařízeních před zahájením sběru dat. Všichni výzkumní asistenti zapojení do studie projdou před studií školením o provádění výzkumu. Bude sestaven koordinační tým, který bude na studii dohlížet a nabízet podporu. Všechny vyplněné nebo zaznamenané údaje budou denně kontrolovány na úplnost. Bude vytvořena deska pro monitorování bezpečnosti dat, která bude monitorovat bezpečnost pacientů během implementace RCT.